Ceritinib

Ceritinib ist ein selektiver Hemmstoff der Rezeptortyrosinkinase anaplastische Lymphomkinase (ALK). Die Hemmung dieser Kinase unterbricht ALK-abhängige Signalwege, welche die Proliferation der Tumorzelle anregen. Ceritinib verhindert dadurch das Wachstum von Tumorzellen, bei denen ALK konstitutiv aktiviert bzw. überexprimiert ist. Es kommt zur Apoptose der Tumorzellen.^[1]

Da es sich bei Ceritinib um eine Tumortherapie handelt, die nur bei Vorhandensein einer bestimmten Mutation wirkt, muss vor Beginn der Behandlung eine Sequenzierung des Tumorgenoms oder ein immunhistochemischer Nachweis von ALK erfolgen (z.B. mit Ventana ALK (D5F3) CDx-Assay). Dazu ist eine Biopsie des Tumors notwendig.

Wie bei anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren kann es durch Mutation der Tumorzellen im Laufe der Behandlung mit Ceritinib zu einer Resistenzentwicklung kommen, die eine Rebiopsie und einen Medikationswechsel notwendig macht. Für die Resistenzentwicklung sind eine Amplifikation des mutierten ALK-Gens oder die Entwicklung neuer ALK-Varianten mit veränderter Aminosäuresequenz verantwortlich.

Die Resorption von Ceritinib nach oraler Gabe beträgt mehr als 25%. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verbessert die Resorption. Die maximale Plasmakonzentration von Ceritinib wird nach etwa 4 bis 6 Stunden erreicht. Der Arzneistoff hat eine hohe Plasmaproteinbindung von etwa 97 Prozent. Die Plasmahalbwertszeit von Ceritinib liegt zwischen 31 und 41 Stunden.^[2]

Ceritinib wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Die wichtigsten Umwandlungsreaktionen sind Monooxygenierung, die O-Dealkylierung und die N-Formylierung. Die Elimination des Wirkstoffs erfolgt hauptsächlich über den Stuhl. Nur rund 1% der verabreichten Dosis wird renal ausgeschieden.

• Monotherapie bei erwachsenen Patienten zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen, ALK-positiven, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC)
• Monotherapie bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des fortgeschrittenen, ALK-positiven, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC), die mit Crizotinib vorbehandelt wurden

• Hartkapseln á 150 mg Ceritinib

Die empfohlene Tagesdosis von Ceritinib beträgt 450 mg, einmal täglich mit einer Mahlzeit^[2]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Folgende Nebenwirkungen traten in den zulassungsrelevanten klinischen Studien unter Ceritinib sehr häufig (≥ 1/10) auf:^[1]

• Blutbildendes System: Anämie
• Stoffwechsel: Inappetenz, Hyperglykämie, Hypophosphatämie
• Auge: Sehstörungen
• Herz: Bradykardie, Perikarditis, verlängertes QT-Intervall
• Atemwege: Pneumonitis
• Gastrointestinaltrakt: Erbrechen, Übelkeit, Diarrhö, Bauchschmerzen, Obstipation, Pankreatitis, GERD, Dyspepsie, Dysphagie
• Leber: Hepatotoxizität, erhöhte Leberwerte
• Niere: Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung
• Haut: Exanthem
• Allgemein: Müdigkeit, Gewichtsverlust
• Laborwertveränderungen: Amylase ↑, Lipase ↑, ALT ↑, AST ↑, gamma-GT ↑, Serumkreatinin ↑

Die Wirkung von Ceritinib kann durch CYP3A-Induktoren (u.a. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut) und Inhibitoren (u.a. Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Nefazodon) beeinflusst werden.^[2]

Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida können die Bioverfügbarkeit von Ceritinib reduzieren.

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff
• Schwangerschaft (teratogene Wirkung)

In der Stillzeit kann ein Risiko für das Kind nicht ausgeschlossen werden.^[1]

Ceritinib ist in der EU seit 2015 zugelassen. Der Wirkstoff wird von Novartis vermarktet.

Der Zusatznutzen einer Therapie mit Ceritinib wird vom G-BA auf der Basis der vom IQWiG ausgewerteten Studienergebnisse wie folgt eingeordnet:^[3]

• Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie mit Docetaxel oder Pemetrexed
• Nicht belegter Zusatznutzen bei Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed nicht infrage kommt gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie mit Best Supportive Care

Die Jahrestherapiekosten betragen pro Patient rund 62.000 €.^[3]