Waterhouse-Friderichsen-Syndrom

Beim Waterhouse-Friderichsen-Syndrom kommt es im Rahmen einer fulminanten Sepsis zur beidseitigen hämorrhagischen Infarzierung der Nebennieren mit akuter Nebenniereninsuffizienz. Typischerweise tritt gleichzeitig eine Purpura fulminans auf. Diese ist eine kutane Manifestation der ausgeprägten Mikrothrombosierung und führt über ischämische Gewebeschädigung zu hämorrhagischen Hautnekrosen. Früher galt die Nebennierenzerstörung als zentrale Todesursache, da man davon ausging, dass die Patienten primär an einer akuten Nebenniereninsuffizienz sterben. Heute wird der letale Verlauf primär durch die fulminante Sepsis mit septischem Schock, disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC) und Multiorgandysfunktion erklärt. Die akute Nebenniereninsuffizienz verschlimmert durch den Ausfall von Cortisol und Aldosteron die bereits kritische Kreislaufsituation zusätzlich.

Das Waterhouse-Friderichsen-Syndrom tritt gehäuft bei Kleinkindern, Menschen mit Immunsuppression, bei Asplenie sowie bei angeborenen Komplementdefekten (v.a. C5–C9) auf.

Das Syndrom wird meist durch eine Infektion mit Neisseria meningitidis (Meningokokken) ausgelöst. Auch Pneumokokken, Hämophilus influenzae oder Staphylokokken können es verursachen. Es kann im Rahmen eines OPSI-Syndroms auftreten.

siehe auch: Meningokokken-Sepsis und Meningokokken-Meningitis

Die massive Überschwemmung des Körpers mit Erregern führt zur Freisetzung großer Mengen bakterieller Endotoxine. Diese lösen über Toll-like-Rezeptor 4 gegenläufige Prozesse der Gerinnungsregulation aus: Einerseits wird Tissue Factor vermehrt exprimiert, andererseits werden Thrombomodulin und der endotheliale Protein-C-Rezeptor herunterreguliert, sodass die körpereigene Gerinnungshemmung ausfällt.^[1] Das Überwiegen prokoagulatorischer Mechanismen führt zur disseminierten intravasalen Gerinnung mit massiver Mikrothrombosierung. Bei Meningokokken wird dies zusätzlich verstärkt, da die Bakterien über Typ-IV-Pili an Endothelzellen adhärieren und über das Enzym ADAM10 die Abspaltung des endothelialen Protein-C-Rezeptors auslösen, wodurch die Protein-C-Aktivierung weiter abnimmt.^[2]

Die Nebennieren sind aufgrund ihrer speziellen Gefäßversorgung besonders vulnerabel. Zahlreiche kleine Arterien münden in ein dichtes sinusoidales Kapillarnetz, das über nur eine zentrale Vene drainiert wird. Bei DIC begünstigt dies venöse Stase und Thrombosierung, zusätzlich verstärkt durch Endotoxine, Entzündungsmediatoren und Endotheldysfunktion. Die stressbedingte ACTH-Stimulation erhöht zudem Durchblutung und Stoffwechselaktivität und damit die Anfälligkeit für eine hämorrhagische Schädigung.^[3]

Die Erkrankung verläuft foudroyant und kann innerhalb weniger Stunden zum Tod führen. Erste unspezifische Symptome sind Blässe, Fieber, Erbrechen und Kopfschmerzen. Ein Meningismus kann vorhanden sein, aber auch fehlen.

• Haut: Auf Haut und Schleimhäuten bilden sich zunächst rötliche, typhoide Makeln, die kurz darauf in eine Purpura fulminans mit Petechien, Suffusionen und Sugillationen übergehen. Die einzelnen Herde konfluieren. Die graurote Farbe kann dabei an Leichenflecke erinnern.
• Kreislauf: Es entwickelt sich rasch eine ausgeprägte Hypotension, die in einen Schock mit deutlicher peripherer Zyanose übergeht.
• Atmung: Dyspnoe, respiratorische Insuffizienz
• ZNS: Das Bewusstsein ist eingetrübt, die Patienten sind apathisch, im fortgeschrittenen Zustand komatös. Es können Krämpfe auftreten.
• Nieren: Oligurie oder Anurie
• Zeichen einer Nebenniereninsuffizienz

Durch die fehlende spezifische Immunreaktion beim Waterhouse-Friderichsen-Syndrom weichen die diagnostischen Befunde teilweise von der normalerweise bei einer Meningokokkeninfektion erwarteten Konstellation ab.

• Mikroskopischer Nachweis von Diplokokken in Blut, Liquor oder Hautläsionen
• Erregerbestimmung mittels Blutkultur oder PCR
• Differentialblutbild: Leukozyten leicht erhöht oder normal. Auch eine Leukopenie ist möglich und prognostisch ungünstig.
• Thrombozytopenie (< 30.000/µl)
• C-reaktives Protein und Procalcitonin: erhöht oder normal
• Laktat: als Marker der Gewebehypoperfusion meist erhöht
• Gerinnungsdiagnostik: Quick/INR und PTT verlängert, Fibrinogen erniedrigt, D-Dimere erhöht
• Liquoruntersuchung: fehlende Liquorpleozytose trotz Bakteriennachweis

Zur Sicherung der akuten Nebenniereninsuffizienz werden Cortisol, ACTH, Aldosteron und Renin bestimmt. Typisch sind ein erniedrigter Cortisolspiegel bei erhöhtem ACTH, ein erniedrigtes Aldosteron sowie eine reaktive Reninerhöhung. Häufig bestehen zusätzlich Hyponatriämie, Hyperkaliämie und eine meist milde, gut korrigierbare Hypoglykämie. Bei unklarer Befundlage kann ein ACTH-Stimulationstest die Diagnose sichern.

Bei stabilen Patienten sichert eine Computertomographie des Abdomens die bilaterale Nebennierenblutung. Bei instabilen Patienten kann ersatzweise eine bettseitige Sonographie erfolgen.

Differentialdiagnostisch sind andere Ursachen einer Purpura fulminans abzugrenzen, insbesondere der angeborene Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel sowie eine fulminante Sepsis anderer Erreger. Auch die Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) und das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) müssen in Betracht gezogen werden.

Das Waterhouse-Friderichsen-Syndrom erfordert eine sofortige intensivmedizinische Therapie. Sie umfasst u.a.

• Kalkulierte Antibiotikatherapie, z.B. mit einem Cephalosporin der 3. Generation. Bei Säuglingen und Kindern bis 12 Jahre werden 100–150 mg/kgKG/Tag Cefotaxim in 3–4 Einzeldosen gegeben, in lebensbedrohlichen Ausnahmefällen laut Fachinformation bis zu 200 mg/kgKG/Tag; bei Erwachsenen liegt die Dosis bei 3 x 2–4 g/Tag (maximal 12 g/Tag). Zur Abdeckung einer möglichen Listerien- oder Enterokokkenlücke kann zusätzlich das Aminopenicillin Ampicillin gegeben werden. Die Therapiedauer bei Meningokokken-Infektion beträgt mindestens 7 Tage.
• Schockbekämpfung mit parenteraler Volumengabe und Gabe von Katecholaminen, in erster Linie Noradrenalin. Bei eskalierendem Noradrenalinbedarf kann zusätzlich Vasopressin gegeben werden. Bei Kindern mit katecholaminrefraktärem "kaltem" Schock und eingeschränkter myokardialer Funktion kann ergänzend der Inodilatator Milrinon eingesetzt werden; ein Überlebensvorteil ist dafür bisher (2026) nicht belegt.
• Therapie der DIC durch Gabe von Thrombozytenkonzentraten bei aktiver Blutung oder ausgeprägter Thrombozytopenie. Eine zusätzliche Substitution mit Antithrombin oder unaktiviertem Protein-C-Konzentrat wird in einzelnen Zentren durchgeführt, ist durch aktuelle internationale Leitlinien aber nicht einheitlich belegt. Aktiviertes Protein C (Drotrecogin alfa) wurde 2011 mangels Wirksamkeitsnachweises vom Markt genommen und steht nicht mehr zur Verfügung.
• Substitution der akuten Nebenniereninsuffizienz mit Hydrocortison: bei Erwachsenen 100 mg i.v. als Bolus, gefolgt von 200 mg/24 Stunden (kontinuierlich oder 50 mg alle 6 Stunden); bei Kindern altersadaptiert 25–100 mg/Tag. Eine zusätzliche Mineralokortikoid-Gabe ist in der Akutphase meist nicht erforderlich.

Bei begleitender bakterieller Meningitis wird zusätzlich Dexamethason gegeben, um neurologische Folgeschäden zu reduzieren. Bei rein septischem Verlauf ohne Meningitis erbringt eine adjuvante Steroidgabe über die Substitution der Nebenniereninsuffizienz hinaus wahrscheinlich keinen zusätzlichen Nutzen.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die Prognose des Waterhouse-Friderichsen-Syndroms ist ungünstig. In der Literatur werden für die bilaterale Nebennierenblutung jeglicher Ursache Letalitätsraten ab ca. 15–20 % beschrieben. Beim Vollbild mit septischem Schock und disseminierter intravasaler Gerinnung steigt die Letalität trotz intensivmedizinischer Therapie auf 50–95 %. Unbehandelt verläuft die Erkrankung nahezu immer tödlich.

Zur Prävention invasiver Meningokokken-Erkrankungen stehen mehrere Impfstoffe zur Verfügung. Seit Januar 2024 empfiehlt die STIKO allen Säuglingen ab dem 3. Lebensmonat eine Standardimpfung gegen Meningokokken der Serogruppe B (2+1-Schema im 2., 4. und 12. Lebensmonat). Für Jugendliche im Alter von 12–14 Jahren wird eine Standardimpfung mit einem quadrivalenten Meningokokken-ACWY-Konjugatimpfstoff (Serogruppen A, C, W und Y) empfohlen. Für Risikogruppen (z.B. Asplenie, Komplementdefekt) sowie bei Reisen in Gebiete mit hoher Meningitis-Prävalenz oder entsprechenden Einreisebestimmungen ist eine Impfung mit dem quadrivalenten ACWY-Konjugatimpfstoff ebenfalls indiziert. Ergänzend wirken die HIB-Impfung und die Pneumokokkenimpfung präventiv gegen weitere Erreger des WFS.

Mit Meningokokken infizierte Personen werden nach Beginn der Antibiotikatherapie für mindestens 24 Stunden isoliert. Allen engen Kontaktpersonen (Familie, Gemeinschaftseinrichtungen) wird eine Chemoprophylaxe empfohlen.

siehe auch: Meningitis (Kontaktpersonen)

Für das WFS besteht keine explizite Meldepflicht. Allerdings ist gemäß § 6 Abs. 1 Nr. 1 IfSG der Krankheitsverdacht, die Erkrankung sowie der Tod durch Meningokokken-Sepsis namentlich gegenüber dem zuständigen Gesundheitsamt meldepflichtig. Auch der Erregernachweis muss gemeldet werden.

• Altmeyer P et al.: Basiswissen Dermatologie. 2009. Springer Verlag
• Ehlen M: Allgemeine und spezielle diagnostische und therapeutische Prinzipien: Teil II Pädiatrische Intensivmedizin. 2014. Thieme Verlag