Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung

Synonyme: Humane spongiforme Enzephalopathie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, subakute spongiforme Enzephalopathie
Englisch: Creutzfeldt Jakob Disease, CJD

1 Definition

Die Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung, kurz CJK oder CJD, ist eine Form der übertragbaren spongiformen Enzephalopathie (TSE). Sie führt aufgrund atypischer Eiweißbildung und spongiformer Degeneration des ZNS zu einer rasch progredienten Demenz. Ursache sind fehlgefaltete Prionproteine.

2 Klassifikation

Man unterscheidet folgende Formen der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung:

• sporadische Form (sCJD), ca. 85 % aller Fälle
• familiäre Form (fCJD), ca. 15% der Fälle, genetisch bedingt
• iatrogene Form (iCJD), < 1% Übertragung durch medizinische Eingriffe (kontaminiertes Gewebe)
• variante Form (vCJD), < 1% Übertragung durch mit Prionen kontaminierte Nahrungsmittel (BSE)

3 Epidemiologie

Die Erkrankung ist insgesamt selten und tritt mit einer Inzidenz von einem Fall pro 1.000.000 Einwohner auf.

4 Pathophysiologie

In ihrer physiologischen Form (alpha-Helix) ist das Prionenprotein PrP^C über einen Phosphatidyl-Inositol-Anker an der Außenseite der Zellmembran befestigt. Das Protein kommt hochkonserviert im ZNS und im retikuloendothelialen System vor. Seine Funktion ist unklar. Es bindet Kupferionen und könnte eine Rolle beim Langzeitgedächtnis spielen. Darüber hinaus scheint es bei den physiologischen Abläufen des Geruchssinns involviert zu sein.

4.1 ... der sporadischen Form

Bei der spontanen CJD kommt es durch unbekante Auslöser zu einer Konformationsänderung des physiologischen PrP^C zur pathologischen Form PrP^Sc (Scrapie-Form). Diese hat eine Beta-Faltblatt-Struktur. Die Konformationsänderung triggert eine Kettenreaktion, die dazu führt, dass es zu einer Akkumulation und Aggregation des fehlgefalteten Proteins in Form von spongioformen Fibrillen und Amyloid-Plaques kommt.

Als möglicher Suszeptibilitätsfaktor für das Auftreten gilt eine Homozygotie für Methionin oder Valin am Codon 129 des Prionprotein-Gens (PRNP).

4.2 ... der familiären Form

Die hereditäre Form beruht auf einer Mutation des Prion-Gens. Sie folgt einem autosomal-dominanten Erbgang mit 100 % Penetranz. Die Mutation liegt auf dem PRNP-Gen, möglicherweise auf dem kurzen Arm von Chromosom 20.

4.3 ... der erworbenen Form

Bei der erworbenen Form, insbesondere der vCJD, gelangen pathologische Prione über die Nahrung (z.B. Verzehr von mit BSE verseuchten Rindern oder Scrapie-verseuchten Schafen) in den Darm. Die Prionen sind sehr resistent gegenüber der Magensäure und Verdauungsenzymen. Sie treten vermutlich über die Peyer-Plaques in den Körper ein und vermehren sich dort. Anschließend erfolgt die Invasion des ZNS.

Eine weitere, äußerst seltene Form der erworbenen CJD ist die iatrogene Form. Die Weitergabe des Erregers von Mensch zu Mensch erfolgt dabei durch den direkten Kontakt mit infektiösem Gewebe. Die unbeabsichtigte Übertragung pathologischer Prionproteine erfolgt in seltenen Fällen z.B. durch kontaminierte neurochirurgische Instrumente oder intrazerebrale EEG-Elektroden. In wenigen Fällen kam es nach einer Hornhauttransplantation von erkrankten Spendern zu einer CJD. Die weltweit meisten Fälle gehen jedoch auf kontaminierte Dura-mater-Transplantate oder die intramuskuläre Gabe von seinerzeit aus Leichenhypophysen hergestellten Wachstumshormonen bei Patienten mit primärem Hypopituitarismus zurück.

5 Klinik

Die Verlaufsdauer der Erkrankung ist individuell unterschiedlich. Die Erkrankung kann innerhalb weniger Monate zum Tod führen, während sich prolongierte Verläufe über mehrere Jahre ziehen.

5.1 Frühsymptome

Die Frühsymptome von CJD sind recht unspezifisch. Sie umfassen u.a. Müdigkeit, Depression, Schlafstörungen, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust.

Im weiteren Verlauf treten neurologische Symptome in den Vordergrund: gesteigerte Schreckreaktionen, Persönlichkeitsveränderungen, dementieller Abbau (rasch progredient), Myoklonien, zerebelläre Symptome, extrapyramidalmotorische Störungen (Hyperkinesien, Rigor), Sprachstörungen, Pyramidenbahnzeichen, Faszikulationen und visuelle Störungen. Auch Psychosen sind möglich.

5.2 Spätsymptome

Spätsymptome sind akinetischer Mutismus (apathieähnlich) und Dekortikationszeichen. Die vCJD imponiert durch eine ausgeprägte progrediente Ataxie sowie durch psychopathologische Veränderungen.

6 Diagnostik

6.1 Diagnostik

• EEG: Auftreten sogenannter periodischer triphasischer Wellen ("periodic sharp wave pattern") mit einer Frequenz von 0,5-2/s und einer Dauer von 100–600 ms. Sie treten im Median 12 Wochen nach Beginn der klinischen Symptomatik auf und können im Verlauf der Erkrankung wieder fehlen. Gelegentlich sind sie durch Stimuli provozierbar. Sie treten zusammen mit Myoklonien auf.
• MRT: Symmetrische Signalanhebung in den Stammganglien und im Kortex auf FLAIR und insbesondere auf DWI, v.a. 60 % im Striatum und Kortex.
• Liquor: Nachweis von Proteinen: Protein 14-3-3 (Sensitivität: 94 %, Spezifität 93 %), möglich ist auch der Nachweis von Tau-Protein: Grenzwert 1.530 pg/ml (bei Morbus Alzheimer 300-900 pg/ml).
• Biopsie aus dem Riechepithel: Gewinnung des Probematerials durch „nasal brushing“ (nasales Bürsten). Nachweis von PrP^Sc mittels RT-QuIC (Sensitivität: 97 %, Spezifität: 100 %)
• Genanalyse: bei Verdacht auf die familiäre Form.
• Hirnbiopsie: Sicherster Nachweis, selten durchgeführt, nur zur Abgrenzung behandelbarer Ursachen. Histopathologisch lässt sich eine spongiforme Transformation von Cortex und grauer Substanz mit mikroskopischen Vakuolen unterschiedlicher Größe ausmachen. Im fortgeschrittenen Stadium tritt ein schwerer Neuronenverlust sowie eine reaktive Gliose mit Erweiterung der Vakuolen zu zystenähnlichen Räumen (sog. "Status spongiosus") auf. Weiterhin finden sich Amyloidplaques, eine entzündliche Infiltration erfolgt hingegen nicht.

6.2 Differentialdiagnosen

• Morbus Alzheimer und andere Demenzen, z.B. Lewy-Körperchen-Demenz, frontotemporale Demenz
• Enzephalitiden mit subakutem/chronischem Verlauf
• Wernicke-Korsakow-Syndrom
• Chorea Huntington

6.3 Diagnosekriterien sCJD

Die sicherste Diagnose erfolgt durch den neuropathologischen oder biochemisch-immunologischen Nachweis (Western-Blot) einer Prionerkrankung. Die wahrscheinliche Diagnose einer sporadischen CJD kann klinisch anhand folgender Kriterien gestellt werden:

Eine eindeutige Diagnosestellung ist bei der erworbenen (variant) CJD sehr schwierig, da hier das mittlere Erkrankungsalter bei etwa 30 Jahren liegt und die oben beschriebenen diagnostischen Kriterien nicht immer anwendbar sind. Die folgende Tabelle veranschaulicht die Unterschiede:

7 Therapie

Es ist zur Zeit (2021) keine kausale Therapie möglich. Auch durch Medikamente kann der Verlauf der Erkrankung nicht beeinflusst werden. Es erfolgt lediglich eine symptomatische Therapie.

8 Prognose

Infauste Prognose, mittlere Überlebenszeit nach Diagnosestellung 6-12 Monate, bei familiärer CJD 4-40 Monate

9 Sonstiges

9.1 Infektionsschutzgesetz

In Deutschland besteht - mit Ausnahme der familiär-hereditären Formen - eine Meldepflicht nach § 6 IfSGb bei Verdacht auf humane spongiforme Enzephalopathien.

9.2 Besondere Hygienemaßnahmen

Herkömmliche Desinfektionsmittel sind nicht ausreichend. Es wird deshalb die Verwendung von Einmalbesteck empfohlen. Sollte dennoch die Verwendung chirurgischen Bestecks notwendig sein, so ist eine besondere Aufbereitung notwendig (spezielles "Prionprogramm") gemäß aktuellen Leitlinien und Empfehlungen des RKI.

10 Literatur

• S Suerbaum, GD Burchard, SHE Kaufmann: Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie. 8 Auflage, Springer, TF Schulz (Hrsg.), S. 597-600 (2016)
• V Kumar, AK Abbas, JC Aster: Robbins basic pathology. 9th. ed, Elsevier, Kumar (Hrsg.), S. 831-832 (2013)
• A Hufschmidt, CH Lücking, S Rauer. Neurologie compact. Für Klinik und Praxis. 6. Auflage, Thieme, S. 223 – 227 (2013)
• T Brandt, HF Diener, C Gerolff: Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen. 6. Auflage, Kohlhammer, HF Diener (Hrsg.), S. 705-709 (2012)
• A Aguzzi, M Nuvolone, C Zhu. The immunbiology of prion diseases. Nat. Rev. Immunol. 13, 888-902 (2013)
• GG Kovacs, H Budka. Prion Diseases. From Protein to Cell Pathology. Am J Pathol. 2008 Mar, 172(3), 555-565 (2008)
• J Lee, JW Hyeon, SY Kim, KJ Hwang, YR Ju, C Ryou. Review. Laboratory Diagnosis and Sucveillance of Creutzfeldt-Jakob Disease. J Med Virol. 87, 175-186 (2015)
• S1 Leitlinie für Diagnostik und Therapie in der Neurologie: Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, abgerufen am 03.03.2021