Donepezil

Donepezilhydrochlorid ist ein weißer, geruchloser, kristalliner Feststoff, deren Schmelzpunkt zwischen 211 und 231 °C liegt. Das Salz ist löslich in Wasser und Methanol. Die chemische Bezeichnung von Donepezil lautet 2-3-Dihydro-5,6-dimethoxy-2[[(1phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-inden-1-on, die Summenformel ist C₂₄H₂₉NO₃. Donepezil ist ein Derivat des Piperidins. Die Substanz ist chiral, therapeutisch wird das Racemat genutzt.

Pharmakokinetik

Donepezil wird nach peroraler Aufnahme in mäßiger Geschwindigkeit resorbiert, die maximale Plasmakonzentration wird nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Die perorale Bioverfügbarkeit liegt bei annähernd 100 Prozent. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei etwa 70 bis 80 Stunden. Über 90 Prozent des resorbierten Wirkstoffs gehen eine Plasmaproteinbindung ein. Das Medikament erreicht nach circa 3 Wochen Einnahme einen Steady state. Die optimale Plasmakonzentration liegt bei 30 bis 70 Nanogramm je Milliliter Blut.

Die Metabolisierung von Donepezil erfolgt hepatisch über die Cytochrom P450-Isoenzyme (CYP) CYP3A4 und CYP2D6. 6-O-Desmethyl-Donepezil ist ein aktiver Metabolit.

Pharmakodynamik

Bei Donepezil handelt es sich um einen selektiv wirksamen, reversiblen Acetylcholinesterasehemmer (ACh-Esterase-Inhibitor). Durch Blockade der ACh-Esterase wird der enzymatische Abbau von Acetylcholin im synaptischen Spalt gehemmt und die Konzentration an Acetylcholin somit im synaptischen Spalt gesteigert. Somit lässt sich eine Verbesserung der bei Alzheimererkrankung beeinträchtigten cholinergen Errgegungsübertragung im zentralen Nervensystem erzielen, was eine Linderung der Krankheits-Symptome bewirkt (verbesserte kognitive Leistungsfähigkeit).

Die Gabe von Donepezil ist bei folgenden Beschwerden indiziert:

• Leichte bis mittelschwere Formen des Morbus Alzheimer.

Es gibt Hinweise auf Wirksamkeit bei kognitiven Beschwerden im Rahmen der Negativsymptomatik der Schizophrenie sowie bei kognitiven Störungen unter Schädel-Hirn-Trauma, Multipler Sklerose und Down-Syndrom.

Die Anwendung von Donepezil soll nicht erfolgen bei:

• Kindern und Jugendlichen
• Schwangerschaft und während der Stillzeit
• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder anderen Piperidin-Derivaten
• Bradykarde Herzrhythmusstörungen
• Sick-Sinus-Syndrom
• Supraventrikuläre Erregungsleitungsstörung
• Asthma bronchiale und andere obstruktive Erkrankungen der Lunge
• Erhöhtes Risiko für gastroduodenale Ulkuskrankheit
• Schwere Leber- und/ oder Nierenfunktionsstörungen

Beginn der Therapie mit 5 mg/ Tag über einen Monat einschleichen. Bei Bedarf kann die Dosis auf 10 mg/ Tag zu Nacht erhöht werden. Optimaler Weise wird die Einnahme von Arzneimitteln bei demenzkranken von einer Pflegekraft oder einer Bezugsperson überwacht.

Bei leichten bis mäßigen Leber- und Nierenfunktionsstörungen kann in der Regel die normale Dosis gewählt werden, da die Clearance von Donepezil zumeist unbeeinflusst bleibt. Dennoch sollte der Wirkstoffspiegel im Blut überwacht und bei Bedarf die Dosis reduziert werden.

Mit folgenden Arzneimitteln kann es bei gleichzeitiger Anwendung von Donepezil zu Interaktionen kommen:

• Muskelrelaxantien vom Succinylcholin-Typ (verstärkte Wirkung).
• Saure nichtsteroidale Antirheumatika (z.B. Diclofenac, Ibuprofen; ggf. gesteigertes Risiko von Ulcera im Gastrointestinaltrakt (GIT)): hier sollte auf das eventuell verstärkte Auftreten von Nebenwirkungen geachtet werden, wenngleich placeboorientierte Studien nahelegen, dass das Risiko für Ulcera und Blutungen im GIT nicht durch Einnahme von Donepezil erhöht wird.
• Betablocker (Risiko von Bradykardie erhöht).
• Neuroleptika (ggf. verstärkte Störungen im EPS).
• CYP2D6-Inhibitoren (z.B. Fluoxetin, Paroxetin) und CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Cimetidin, Erythromycin, Ketoconazol) bewirken erhöhte Plasmaspiegel und verstärkte (Neben-) Wirkungen von Donepezil.
• Enzyminduktoren (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin) könnten die Metabolisierung von Donezepin beschleunigen und dessen Wirkung somit reduzieren.

Nebenwirkungen manifestieren sich hauptsächlich im Gastrointestinaltrakt und bestehen unter anderem aus Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Als indirektes Parasympathomimetikum kann Donepezil Wirkungen am kardiovaskulären System (z.B. Bradykardie) hervorrufen. Krampfanfälle, Somnolenz, Schwindel, Synkopen, Schlafstörungen, Halluzinationen, Albträume, Agitation und psychiatrische Beschwerden (z.B. affektive Störungen) können auftreten. Extrapyramidalmotorische Beschwerden und ein malignes Neuroleptikasyndrom können ausgelöst oder verstärkt werden.

Die Überdosierung von Donepezil kann zu einer Intoxikation führen. Die mittlere Letaldosis beträgt circa 32 mg/kg (peroral, Ratte). Beschwerden bei mäßiger Überdosierung sind Gangstörungen, vermehrter Tränenfluss, Hypersalivation, klonische Krampfanfälle, Atemdepression, Miosis, Faszikulationen, Hypothermie. Bei stärkerer Intoxikation treten starke Übelkeit, Emesis, Bradykardie, Hypotonie sowie stärkere Atemdepressionen und Krampfanfälle auf. Der Tod kann durch Herz-Kreislauf-Versagen oder Atemlähmung eintreten.

Als Antidot kommt zum Beispiel Atropin in Betracht (initial 1,0 bis 2,0 mg Atropinsulfat, intravenös, ggf. weitere Dosen je nach Bedarf).

Mit 40,8 Millionen DDD zulasten der GKV war Donepezil im Jahr 2021 das am häufigsten verordnete Antidementivum in Deutschland. Dies entsprach einem Anstieg von 8,9 % gegenüber dem Vorjahr.^[1]

• Benkert & Hippius: Kompendium der psychiatrischen Pharmakotherapie, Springer Verlag, 8. Auflage.
• Arzneimittel-Fachinformation Donepezil-HCl Zentiva® PDF