Gamma-Glutamyltransferase

Es existieren verschiedene Gene, die für eine Gamma-Glutamyltransferase kodieren, z.B. GGT1 (Genlokus 22q11.23) und GGT7 (Genlokus 20q11.22).

Die höchste Gewebeaktivität der GGT findet sich in der Niere, genauer im Bürstensaum der proximalen Tubuli. Sie übersteigt die spezifische Aktivität in der Leber um etwa das 25-Fache. Die renale GGT wird jedoch apikal in den Urin abgegeben und gelangt nicht in die Zirkulation. Die im Serum messbare GGT stammt daher nahezu ausschließlich aus Leber und Gallengangsepithel. Im Pankreas liegt die Aktivität etwa zweifach über der hepatischen. Weiterhin kommt die GGT in Gehirn, Lunge, Dünndarm, Milz, Mamma, Hoden und Prostata vor, nicht jedoch in Muskeln, Knochen und Erythrozyten.^[1]

Intrazellulär ist das Enzym zu einem kleineren Anteil im Zytosol lokalisiert, mit einer größeren Fraktion in die Zellmembran integriert. Dort dient es dem Transport von Aminosäuren und Peptiden durch die Membran, indem es den Transfer der γ-Glutamylreste von Peptiden bzw. peptidähnlichen Verbindungen auf bestimmte Akzeptoren katalysiert. Akzeptoren sind Aminosäuren, Peptide oder Wasser.

Weiterhin spielt GGT eine Rolle in der Regulation des intrazellulären Glutathionspiegels: Es überträgt den Glutamylrest von Glutathion auf Akzeptoren, wodurch der Abbau von Glutathion eingeleitet wird. Somit kann das im Glutathion enthaltene Cystein in die Zelle transportiert und wiederverwertet werden. Außerdem dient GGT der Ausschleusung von Fremdstoffen, die in der Zelle von Glutathion gebunden wurden.^[1]

Die optimale Enzymaktivität entfaltet die GGT bei einem pH-Wert von etwa 8,2 und einer Temperatur von 37 °C. Die biologische Halbwertszeit der GGT im Serum wird mit 14 bis 26 Tagen angegeben. Sie ist maßgeblich von Glykosylierungsvarianten und Subfraktionen, die unter anderem an Lipoproteine binden, abhängig.

Die Gamma-Glutamyltransferase im Serum oder Plasma ist ein sehr sensitiver Parameter für hepatobiliäre Erkrankungen. Sie ist bei der Mehrzahl der Lebererkrankungen unabhängig von der Ätiologie erhöht, besitzt jedoch keine Spezifität für eine bestimmte Ursache.^[1] Im Gegensatz zu den anderen Leberenzymen ist die GGT membrangebunden und steigt bereits bei leichten Leberschäden im Serum an. Die höchsten GGT-Anstiege findet man bei intra- oder posthepatischen Gallengangsobstruktionen. Ursächlich sind dort die Ablösung der membranständigen GGT durch Gallensäuren sowie eine vermehrte Enzyminduktion.

Eine normale oder niedrige GGT schließt eine Cholestase nicht aus. Bei den sogenannten Low-GGT-Cholestasen – u.a. progressiver familiärer intrahepatischer Cholestase Typ 1 und 2 sowie benigner rekurrenter Cholestase – bleibt die GGT trotz manifester Cholestase im Referenzbereich.^[1]

Weiterhin ist eine GGT-Erhöhung durch bestimmte Medikamente (Barbiturate, Phenytoin) und Alkohol induzierbar. Außerdem besteht eine Korrelation zwischen der Höhe der Serumaktivität von GGT und dem Auftreten kardiovaskulärer Erkrankungen. Sie beruht vermutlich auf GGT in atherosklerotischen Plaques und ihrer Rolle bei der Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies.^[2] Auch mit dem metabolischen Syndrom ist die GGT eng assoziiert: In einer Metaanalyse lag die GGT-Aktivität bei Betroffenen um durchschnittlich 11,2 U/l über der von Kontrollpersonen.^[3]

Als Untersuchungsmaterial dient 0,5 ml Serum oder Heparin- bzw. EDTA-Plasma. Die Enzymaktivität ist im Serum bis zu 7 Tage bei Raumtemperatur, länger bei 4 °C und über Jahre bei –20 °C stabil.^[4]

Citrat, Fluorid, Oxalat sowie Glutathion in hohen Konzentrationen und starke Hämolyse hemmen die Aktivität.^[4]

Die Aktivitätsbestimmung erfolgt bei 37 °C und einem pH-Wert von 7,7 gemäß folgender Reaktion:

• L-γ-Glutamyl-3-carboxy-4-nitroanilid + Glycylglycin → L-γ-Glutamyl-glycylglycin + 5-Amino-2-nitrobenzoat

Die pro Zeiteinheit freigesetzte Menge des gelben 5-Amino-2-nitrobenzoats wird anschließend photometrisch bei 405 nm gemessen. Dabei ist die Geschwindigkeit der Absorptionszunahme der Enzymaktivität direkt proportional.^[4]

Für Erwachsene gelten nach dem Konsens von DGKL und VDGH bei einer Messtemperatur von 37 °C folgende Referenzwerte:^[5]

• Männer: < 60 U/l
• Frauen: < 40 U/l

Hinweis: Referenzwerte sind häufig vom Messverfahren abhängig und können von den o.a. Werten abweichen. Ausschlaggebend sind die Referenzwerte, die vom Labor angegeben werden, das die Untersuchung durchführt.

Für Kinder und Jugendliche werden bei Messung im Körpertemperaturbereich altersabhängige Werte angegeben:^[4]

• Jugendliche (13 bis 17 Jahre):
  • männliche Jugendliche: < 52 U/l
  • weibliche Jugendliche: < 38 U/l
• Kinder:
  • von 7 bis 12 Jahren: < 19 U/l
  • von 4 bis 6 Jahren: < 26 U/l
  • von 1 bis 3 Jahren: < 20 U/l
  • Säuglinge (7. bis 12. Lebensmonat): < 39 U/l
  • 6. Lebenstag bis 6 Monate: < 231 U/l
  • 2. bis 5. Lebenstag: < 210 U/l
  • 1. Lebenstag: < 171 U/l
  • Frühgeborene: < 292 U/l

In der Vergangenheit wurde die Aktivität bei 25 °C bestimmt. Die dafür gültigen Referenzwerte lagen deutlich niedriger (Frauen 4-18 U/l, Männer 6-28 U/l, Neugeborene bis 133 U/l) und sind heute obsolet.^[4]

Indikationen zur Bestimmung der GGT-Aktivität sind:

• Diagnose und Verlaufskontrolle bei hepatobiliären Erkrankungen, insbesondere bei Cholestase
• Diagnose und Abstinenzkontrolle bei chronischem Alkoholabusus (ergänzend zu weiteren Nachweisen, z.B. zusammen mit Bestimmung von CDT)
• Differenzierung zwischen hepatobiliären und ossären Ursachen einer erhöhten Aktivität der alkalischen Phosphatase (AP)

Der Test besitzt zwar eine hohe Sensitivität, aber nur eine geringe Spezifität, da GGT nicht exklusiv im Lebergewebe vorkommt. Eine isolierte Erhöhung der Gamma-Glutamyltransferase – d.h. bei anderen Leberenzymen im Normbereich – beweist für sich genommen keine Schädigung des Lebergewebes.

Bei der Einordnung einer isolierten GGT-Erhöhung sollten neben Alkoholkonsum insbesondere Medikamente und andere enzyminduzierende Substanzen sowie metabolische Faktoren berücksichtigt werden. Dazu zählen unter anderem Adipositas, Diabetes mellitus und eine Fettleber. Hilfreich ist die gemeinsame Betrachtung mit weiteren Leberparametern, insbesondere ALT, AST, AP und Bilirubin, sowie die Beurteilung des Verlaufs. Eine persistierende oder zunehmende isolierte GGT-Erhöhung sollte im klinischen Kontext weiter abgeklärt werden.

Für die Beurteilung eines Alkoholkonsums ist die Kinetik der GGT relevant: Nach Alkoholexzess steigt die Aktivität innerhalb weniger Tage an, wobei keine verlässliche Korrelation zur Gesamtmenge oder Dauer des Konsums besteht. Unter konsequenter Abstinenz halbiert sich der Wert entsprechend der Halbwertszeit innerhalb von etwa zwei bis vier Wochen; bis zur vollständigen Normalisierung können je nach Ausgangswert sechs bis acht Wochen vergehen. Eine persistierende Erhöhung nach mehrwöchiger Abstinenz spricht für eine strukturelle Lebererkrankung.^[1] Bei chronischem Alkoholkonsum kann zusätzlich eine Erhöhung des MCV auftreten.

Da das Enzym nicht im Knochen oder Muskel vorkommt, sind entsprechende Erkrankungen nicht von einem GGT-Anstieg begleitet. Bei Nierenerkrankungen bleibt die GGT ebenfalls im Normbereich, da die renale GGT in den Urin und nicht in das Blut abgegeben wird.

Die deutlichsten Erhöhungen kommen bei einer Cholestase vor. Dabei findet sich gleichzeitig eine Erhöhung der AP. Im Vergleich zur AP beginnt der Anstieg früher und persistiert länger. Starke Erhöhungen (> 300 U/l) finden sich z.B. bei:

• Verschlussikterus
• cholestatischem Verlauf einer akuten Hepatitis
• Cholangitis
• Cholezystitis
• toxischem Leberschaden

Eine mäßige Erhöhung (< 300 U/l) findet man z.B. bei

• chronisch aktiver Hepatitis
• alkoholischer und metabolischer Dysfunktion-assoziierter Steatohepatitis (MASH, früher NASH)
• Leberzirrhosen (v.a. bei Alkoholabusus)
• primär biliärer Cholangitis
• Lebertumoren
• Lebermetastasen
• akuter und chronischer Pankreatitis
• Medikamentenintoxikationen und chronischer Einnahme von Antikonvulsiva und Sedativa (z.B. Phenobarbital, Phenytoin) sowie anderen Medikamenten (z.B. Thiazide, Anabolika, Thyreostatika, Phenylbutazon, Rifampicin, Phenprocoumon, Cephalosporine, orale Kontrazeptiva)
• Exposition gegenüber Toxinen (u.a. Anilinderivate, Chlorkohlenwasserstoffe, Vinylchlorid)

Weitere Ursachen einer meist leichten Erhöhung (< 120 U/l) sind:

• Fettleber
• unkomplizierte Virushepatitis
• chronischer Alkoholkonsum (verursacht Enzyminduktion)
• Leberstauung bei Rechtsherzinsuffizienz
• Mononukleose
• Verbrennungen
• Hirninfarkt
• Diabetes mellitus
• Hyperthyreose

Auch bei extrahepatischen Malignomen, u.a. Prostatakarzinomen, können erhöhte Werte auftreten. Diese Assoziation ist jedoch unspezifisch und diagnostisch nicht verwertbar. Eine geringe Erhöhung der Gamma-Glutamyltransferase kann darüber hinaus durch eine erblich bedingte Enzymvariante verursacht werden: Die benigne familiäre isolierte GGT-Erhöhung wird autosomal-dominant vererbt und ist nicht mit einem Krankheitsrisiko verbunden.^[1]

Erniedrigte GGT-Werte sind meist ohne pathologische Bedeutung. Sie finden sich unter anderem bei Hypothyreose sowie in der späten Schwangerschaft.

Merke: In der normalen Schwangerschaft bleibt die GGT im Referenzbereich oder fällt leicht ab – im Gegensatz zur AP, die physiologisch ansteigt. Eine erhöhte GGT in der Schwangerschaft ist daher immer abklärungsbedürftig.

Mit dem Quotienten aus GGT und AST können Lebererkrankungen weiter differenziert werden:^[4]

• < 1: akute Virushepatitis
• < 2: toxischer Leberschaden
• < 2-3: chronische Hepatitis, Leberzirrhose, akute alkoholische Hepatitis
• > 3-6: alkoholische Zirrhose, akuter Gallengangsverschluss
• > 6: biliäre Zirrhose, chronischer Gallengangsverschluss
• > 12: Hepatozelluläres Karzinom, Lebermetastasen

Wenn die Leberwerte ansonsten im Referenzbereich liegen, ist ein erhöhter Quotient nicht aussagekräftig.

Die GGT erlaubt keine Zuordnung zu einer bestimmten Ursache: Ein erhöhter Wert belegt lediglich eine hepatobiliäre oder enzyminduzierende Einflussgröße, nicht deren Art. Wegen der langen Halbwertszeit reagiert die GGT träger als ALT und AST und eignet sich nicht zur Beurteilung akuter Verläufe im Tagesabstand. Als Marker eines Alkoholkonsums ist sie sensitiv, aber unspezifisch. Ein Teil der Erhöhungen bleibt ohne identifizierbare Ursache. Umgekehrt schließt eine normale GGT eine Cholestase nicht aus (siehe Low-GGT-Cholestasen).^[1]

• Thomas L (Hrsg.). Labor und Diagnose. 8. Aufl. TH-Books Verlagsgesellschaft; 2012.