Tovorafenib

Tovorafenib ist ein niedermolekularer Kinaseinhibitor mit einer molaren Masse von 506,29 g/mol. Die Substanz ist stark lipophil und in wässrigem Medium nahezu unlöslich.

Tovorafenib gehört zur Gruppe der Serin/Threonin-Kinase-Hemmer. Der Wirkstoff ist ein ATP-kompetitiver, ZNS-gängiger Typ-II-BRAF-Inhibitor, der sowohl die mutierte BRAF-V600E-Kinase als auch Wildtyp-BRAF und Wildtyp-CRAF hemmt. Anders als Typ-I-Inhibitoren (z.B. Dabrafenib, Vemurafenib) wirkt Tovorafenib auf BRAF-Monomere und -Dimere und unterdrückt damit auch die Signaltransduktion durch BRAF-Fusionen wie KIAA1549::BRAF.^[2]

Über diese Hemmung wird die Aktivierung des MAPK-Signalwegs (Mitogen-aktivierte Proteinkinase) supprimiert, der bei der überwiegenden Mehrzahl pädiatrischer Low-grade Gliome durch BRAF-Alterationen konstitutiv aktiviert ist. Eine paradoxe Aktivierung des MAPK-Signalwegs in Wildtyp-BRAF-Zellen, wie sie unter Typ-I-Inhibitoren bei BRAF-Fusionen auftreten kann, wird durch Tovorafenib nicht ausgelöst.^[2]

In präklinischen Modellen von Neurofibromatose Typ 1 (NF1) ohne BRAF-Veränderung führte Tovorafenib zur Aktivierung statt Hemmung des MAPK-Signalwegs und potenziell zu einer Förderung des Tumorwachstums. Vor Therapiebeginn ist daher der Nachweis einer BRAF-Alteration zwingend erforderlich.

Tovorafenib wird nach oraler Gabe mit einem medianen T_max von ca. 3 Stunden resorbiert. Die Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verändert die Bioverfügbarkeit (C_max und AUC) nicht klinisch relevant. Im Blutplasma liegt Tovorafenib zu ca. 97,5 % proteingebunden vor, primär an Albumin und in geringerem Umfang an saures Alpha-1-Glykoprotein.^[3]

Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 60 l/m². Der Steady-State wird nach ca. 12 Tagen erreicht.^[3]

Metabolisiert wird Tovorafenib primär durch Aldehydoxidase und CYP2C8 metabolisiert, in geringerem Umfang durch CYP3A, CYP2C9 und CYP2C19. Die Elimination erfolgt überwiegend hepatisch und biliär – ca. 66 % der Dosis werden im Stuhl und 29 % im Urin ausgeschieden, jeweils nur ein geringer Anteil davon unverändert. Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 56 Stunden, was die einmal wöchentliche Anwendung ermöglicht.^[3]

Tovorafenib ist als Monotherapie zugelassen zur Behandlung von Patienten ab 6 Monaten mit pädiatrischem, niedrig-gradig malignem Gliom, das eine BRAF-Fusion, eine BRAF-Umlagerung oder eine BRAF-V600-Mutation aufweist und nach einer oder mehreren systemischen Therapien progredient ist.^[4]

Vor Therapiebeginn ist der Biomarker-Nachweis (BRAF-Fusion, -Umlagerung oder BRAF-V600-Mutation) durch ein CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum oder einen alternativ validierten Test verpflichtend.

Tovorafenib steht in zwei bioäquivalenten, gegeneinander austauschbaren Darreichungsformen zur Verfügung:

• 100 mg Filmtabletten
• 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (300 mg pro Flasche)

Bei Patienten, die nicht schlucken können, sowie bei Patienten mit einer Körperoberfläche (KOF) unter 0,9 m² wird die Suspension verwendet. Diese kann bei Bedarf über eine Ernährungssonde (mindestens 12 French) verabreicht werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 380 mg/m² einmal wöchentlich oral auf Grundlage der Körperoberfläche. Die maximale Einzeldosis liegt bei 600 mg pro Woche. Zwischen den Einzeldosen sollte ein Mindestabstand von 4 Tagen eingehalten werden. Die Einnahme erfolgt unabhängig von den Mahlzeiten.

Die Behandlung wird fortgesetzt, bis die Erkrankung fortschreitet, kein klinischer Nutzen mehr besteht oder eine nicht tolerierbare Toxizität auftritt. Bei Nebenwirkungen können Dosisreduktionen, Dosisunterbrechungen oder Therapieabbruch erforderlich werden. Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

In der maßgeblichen Zulassungsstudie (n = 137) traten unter Tovorafenib insbesondere folgende Nebenwirkungen auf:^[1][4]

• Änderungen der Haarfarbe (77 %)
• Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut (62 %)
• Fatigue (61 %)
• Anämie (61 %)
• Erbrechen (56 %)
• Hypophosphatämie (53 %)
• Kopfschmerzen (53 %)
• makulopapulöser Ausschlag (50 %)
• Fieber (47 %)
• Wachstumsverzögerung (43 %)
• Trockene Haut (41 %)

Klinisch besonders relevant sind:

• Tumorblutung: das Risiko ist bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern erhöht.
• Wachstumsverzögerung bei pädiatrischen Patienten: bei bis zu 44,5 % der unter 18-Jährigen wurde eine reduzierte Körperhöhen-Z-Score beobachtet. Nach Therapiepause normalisiert sich die Wachstumsgeschwindigkeit. Anhaltspunkte für einen vorzeitigen Schluss der Epiphysenfugen bestanden nicht.
• Leberbezogene Ereignisse: Erhöhungen von ALT, AST und Bilirubin sind häufig. Eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktion ist erforderlich.
• Hauttoxizität einschließlich erhöhter Lichtempfindlichkeit: trat bei 83 % der Patienten auf. Konsequenter Lichtschutz (LSF ≥ 50, Schutzkleidung) während der gesamten Therapie wird empfohlen.

Tovorafenib ist Substrat von CYP2C8 und Induktor von CYP3A sowie weiterer CYP-Enzyme:^[3]

• Starke oder moderate CYP2C8-Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) erhöhen die Tovorafenib-Exposition und sollten vermieden werden.
• Starke oder moderate CYP2C8-Induktoren (z.B. Carbamazepin) verringern die Tovorafenib-Exposition und sollten vermieden werden.
• Tovorafenib reduziert die Exposition von CYP3A-Substraten wie Tacrolimus und hormonellen Kontrazeptiva. Eine gleichzeitige Anwendung mit hormonellen Kontrazeptiva sollte vermieden werden.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
• Nachgewiesene oder vermutete Neurofibromatose Typ 1 ohne BRAF-Alteration (relative Kontraindikation aufgrund potenzieller Tumorprogression)
• Anwendung bei Kindern unter 6 Monaten (keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit)

Bei Schwangerschaft sollte Tovorafenib nur eingesetzt werden, wenn der Nutzen für die Mutter das fetale Risiko überwiegt – präklinisch wurde Reproduktionstoxizität gezeigt. Während der Stillzeit und für 2 Wochen nach der letzten Dosis ist Stillen zu unterlassen.

Tovorafenib wurde am 23. April 2024 von der FDA im Rahmen eines beschleunigten Zulassungsverfahrens als erste systemische Therapie mit Zulassung für pädiatrische Low-grade Gliome mit BRAF-Fusion oder -Umlagerung zugelassen.^[4]

Die Europäische Kommission erteilte im April 2026 eine bedingte Marktzulassung.