Anti-mGluR5-Antikörper-Enzephalitis

Das Syndrom wurde erstmals 1982 vom Pathologen Ian Carr bei seiner Tochter mit Hodgkin-Lymphom und limbischer Symptomatik mit Gedächtnisverlust, Halluzinationen und Persönlichkeitsveränderungen beschrieben und in Anlehnung an Shakespeares Werk Hamlet als Ophelia-Syndrom bezeichnet.^[1] 2011 identifizierten Lancaster et al. mGluR5 als Zielantigen.^[2]

Die Erkrankung ist sehr selten. Bislang sind weltweit nur mehrere Dutzend Fälle einer Anti-mGluR5-Antikörper-Enzephalitis publiziert worden. Auf Grundlage der bisher dokumentierten Fälle liegt das mediane Erkrankungsalter bei etwa 35 Jahren.^[3] Sowohl Kinder als auch ältere Erwachsene können betroffen sein.^[4][5] Das Geschlechtsverhältnis ist etwa ausgeglichen. In westlichen Fallserien war etwa die Hälfte der Patienten paraneoplastisch.^[4][3] Am häufigsten handelt es sich dabei um ein Hodgkin-Lymphom.

Die Erkrankung kann als primär autoimmune Form oder im paraneoplastischen Kontext auftreten, meist im Zusammenhang mit einem Hodgkin-Lymphom.

Die genauen pathogenetischen Mechanismen der mGluR5-Enzephalitis sind bislang (2026) nicht vollständig geklärt. Ausgelöst wird die Erkrankung durch Autoantikörper gegen den metabotropen Glutamatrezeptor 5 (mGluR5), die an extrazelluläre Epitope des Rezeptors binden und vermutlich durch Quervernetzung und Internalisierung zu einer reversiblen Reduktion der mGluR5-Dichte an der neuronalen Zelloberfläche führen.^[4] In Zellkulturversuchen bewirkten Antikörper erkrankter Patienten eine spezifische Abnahme von mGluR5-Rezeptorclustern, ohne andere postsynaptische Proteine zu beeinflussen.^[4] Im Mausmodell führte die intraventrikuläre Infusion von Patientenantikörpern zu Gedächtnisstörungen und erhöhter Ängstlichkeit, die nach Entfernung der Antikörper vollständig reversibel waren.^[6]

mGluR5 ist in limbischen Netzwerken an synaptischer Plastizität und glutamaterger Signalmodulation beteiligt, wird jedoch auch in extralimbischen Hirnregionen exprimiert, sodass die antikörpervermittelte Störung nicht auf limbische Netzwerke beschränkt sein muss.

In paraneoplastischen Fällen bei Hodgkin-Lymphom wird angenommen, dass eine ektope Expression von mGluR5 auf Reed-Sternberg-Zellen als onkoneurales Antigen wirkt und eine tumorgerichtete Immunantwort auslöst, die auch neuronales mGluR5 angreift. Während mGluR5 in gesundem lymphatischem Gewebe nicht nachweisbar ist, konnte im Hodgkin-Lymphomgewebe eine deutliche Expression gezeigt werden.^[7][8] Es wird vermutet, dass der Rezeptor dort über die Aktivierung tumorrelevanter Signalwege zur Tumorprogression beiträgt.

Das klinische Spektrum ist breit und geht über das klassische Bild einer limbischen Enzephalitis hinaus.

Häufige Manifestationen sind:

• Kognitive Störungen: anterograde Gedächtnisstörung, Desorientiertheit, Aufmerksamkeits- und Exekutivdefizite
• Psychiatrische Symptome: Persönlichkeitsveränderungen, affektive Symptome (Depression, Manie, Angst), Psychose mit visuellen und auditiven Halluzinationen, Aggressivität, Apathie
• Epileptische Anfälle
• Schlafstörungen: Hypersomnie, Insomnie, Veränderungen des Schlaf-Wach-Rhythmus
• Bewusstseinsstörungen
• Bewegungsstörungen: bei Erwachsenen vor allem Myoklonien und posturaler Tremor, bei Kindern Dystonien und okulogyre Krisen

Bei einem Großteil der Patienten gehen unspezifische Prodromi voraus wie Kopfschmerzen, grippeähnliche Symptome, Fieber oder Gewichtsverlust. Der Symptomgipfel wird meist nach wenigen Wochen erreicht. In etwa ein Drittel der Fälle ist eine intensivmedizinische Behandlung notwendig.

Wegweisend für die Diagnose ist der Nachweis von mGluR5-Antikörpern in Serum und/oder Liquor im Kontext des klinischen Syndroms. Ergänzende Befunde aus MRT, Liquordiagnostik und EEG können die Diagnose stützen, fallen jedoch nicht in allen Fällen pathologisch aus.

Antikörpernachweis

Der Nachweis von IgG-Antikörpern gegen mGluR5 erfolgt mittels zellbasiertem Assay (cell-based assay, CBA). Serum und Liquor sollten parallel untersucht werden.

Liquordiagnostik

Bei der Mehrzahl der Patienten findet sich eine lymphozytäre Pleozytose, häufig begleitet von oligoklonalen Banden oder erhöhtem IgG-Index.

Bildgebung

Die kraniale Magnetresonanztomographie (MRT) ist bei Erkrankungsbeginn in etwa 60 % der Fälle auffällig.^[9] Häufig finden sich T2-/FLAIR-Hyperintensitäten in beiden mesialen Temporallappen, oft in Kombination mit oder ausschließlich in extralimbischen Regionen wie Insel, Thalamus, Basalganglien, Pons, Kleinhirn oder parieto-okzipitalem Kortex. Bei unauffälligem MRT kann die FDG-PET einen umschriebenen Hypometabolismus in den betroffenen Hirnregionen zeigen.

Elektroenzephalographie (EEG)

Im EEG finden sich meist unspezifische fokale oder diffuse Verlangsamungen, gelegentlich auch epileptiforme Potenziale.

Tumorsuche

Zur Tumorsuche sollte eine umfassende onkologische Abklärung erfolgen. Häufig wird hierfür eine Ganzkörper-FDG-PET/CT eingesetzt. Da Tumoren teils erst Monate bis Jahre nach Erkrankungsbeginn manifest werden, sind Verlaufskontrollen über mindestens 2–4 Jahre erforderlich.

• Autoimmunenzephalitis mit Antikörpern gegen neuronale Oberflächenantigene (NMDAR, LGI1, CASPR2, AMPAR, GABAA-R, GABAB-R, mGluR1, DPPX)
• Autoimmunenzephalitis mit Antikörpern gegen intrazelluläre Antigene (Hu, Ma2, GAD65, CV2/CRMP5)
• Infektiöse Enzephalitiden (Herpes-simplex-Enzephalitis, HHV6)
• ZNS-Infiltration eines Hodgkin-Lymphoms oder anderer hämatologischer Neoplasien
• Toxisch-metabolische Enzephalopathie
• Demyelinisierende Erkrankungen (ADEM, MOGAD, NMOSD)
• Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung
• Primär psychiatrische Erkrankungen

Die Behandlung der Anti-mGluR5-Antikörper-Enzephalitis orientiert sich an den allgemeinen Prinzipien der Autoimmunenzephalitis. In der Akutphase kommen vor allem hochdosierte Glukokortikoide mit anschließendem Ausschleichschema zum Einsatz, häufig kombiniert mit intravenösen Immunglobulinen und/oder Plasmapherese bzw. Immunadsorption. Bei schweren, therapierefraktären oder rezidivierenden Verläufen kann eine Eskalation mit Rituximab erwogen werden. Bei paraneoplastischer Genese ist eine konsequente onkologische Therapie essenziell. Eine längerfristige Rezidivprophylaxe ist nicht standardmäßig indiziert. Sie kann bei Rezidiv oder unvollständiger Remission individuell erwogen werden.

Die Prognose der anti-mGluR5-Enzephalitis ist häufig günstig. Die Mehrzahl der publizierten Patienten hat eine vollständige oder partielle Remission erreicht. Paraneoplastische Fälle mit Hodgkin-Lymphom zeigen ebenfalls ein gutes Ansprechen bei kombinierter Immun- und Tumortherapie. In einer Fallserie erreichten etwa 75 % ein gutes funktionelles Outcome (mRS ≤ 2).^[3] Da Rezidive in etwa 15–20 % der Fälle vorkommen, ist eine längerfristige Nachbeobachtung notwendig.^[3][4]