Ophelia-Syndrom

Das Ophelia-Syndrom wurde 1982 von dem Pathologen Ian Carr anhand des Falls seiner 15-jährigen Tochter beschrieben.^[1] Bei ihr traten zunächst Gedächtnisdefizite, Verhaltensänderungen und Halluzinationen auf und im Verlauf wurde ein Hodgkin-Lymphom diagnostiziert. Carr vermutete einen humoralen Pathomechanismus durch ein vom Tumor gebildetes, neurotransmitterähnliches Molekül. Den Namen wählte er in Anlehnung an die Figur der Ophelia aus Shakespeares Hamlet.

2011 konnten bei Patienten mit dieser Konstellation Antikörper gegen den metabotropen Glutamatrezeptor 5 (mGluR5) nachgewiesen werden.^[2]

Es handelt sich um eine Autoimmunerkrankung mit Bildung von IgG-Autoantikörpern gegen extrazelluläre Epitope des metabotropen Glutamatrezeptors 5 (mGluR5). Als Trigger der Autoimmunreaktion wird die ektope Expression von mGluR5 in Reed-Sternberg-Zellen angenommen, während mGluR5 in gesundem Lymphknotengewebe nicht nachweisbar ist.^[3][4]

Es wird angenommen, dass die mGluR5-Antikörper direkt pathogen wirken, indem sie an den Rezeptor binden und die Rezeptordichte auf der Oberfläche von Neuronen reduzieren. Für diese Annahme sprechen Befunde aus Zellkultur- und Mausmodellen. In Zellkulturen mit hippocampalen Neuronen reduzierten aus Patientenserum aufgereinigte Antikörper selektiv die synaptische und extrasynaptische mGluR5-Rezeptordichte.^[5] Im Mausmodell löste die Infusion von Patientenantikörpern im Ventrikelsystem Gedächtnisstörungen und gesteigerte Ängstlichkeit aus.^[6] In beiden Modellen waren die Effekte nach Entfernung der Antikörper reversibel.

Betroffen sind überwiegend Jugendliche und junge Erwachsene. Die Enzephalitis geht häufig dem Tumornachweis voraus, kann aber mit ihm gleichzeitig oder danach auftreten.

Mögliche Symptome sind anterograde Gedächtnisstörungen, Halluzinationen und psychotische Episoden, Verhaltens- und Persönlichkeitsveränderungen, affektive Symptome wie Depression oder Reizbarkeit, Schlafstörungen und epileptische Anfälle.

Diagnostisch wegweisend sind mGluR5-IgG-Antikörper in Serum und/oder Liquor. Im Liquor findet sich oft eine eine lymphozytäre Pleozytose.

Die kraniale MRT ist bei Erstmanifestation bei etwa 60% auffällig und zeigt T2-/FLAIR-Hyperintensitäten in mesiotemporalen Strukturen oder in extralimbischen Strukturen wie Thalamus, Hirnstamm, Kleinhirn oder Kortex.^[7] Bei unauffälliger MRT kann die FDG-PET einen zerebralen Hypometabolismus in den betroffenen Regionen zeigen.

Die Behandlung umfasst eine Immuntherapie und eine adäquate Tumortherapie. Zur Immuntherapie werden hochdosierte Glukokortikoide mit anschließendem Ausschleichschema, häufig kombiniert mit intravenösen Immunglobulinen oder Plasmapherese eingesetzt. Bei unzureichendem Ansprechen oder schweren Verläufen wurde in publizierten Fällen Rituximab eingesetzt. Parallel erfolgt die onkologische Therapie des Hodgkin-Lymphoms.

Unter Immuntherapie und Behandlung eines zugrunde liegenden Hodgkin-Lymphoms ist häufig eine weitgehende Rückbildung der neurologischen Symptomatik möglich. Neurologische Rezidive können auftreten und dem Tumorrezidiv vorausgehen und sollten Anlass zu einer erneuten Tumordiagnostik geben.