Vinflunin
Handelsname: Javlor®
Englisch: vinflunine
Definition
Vinflunin ist ein Arzneistoff und Zytostatikum aus der Klasse der Vinca-Alkaloide.
Chemie und Eigenschaften
Vinflunin ist ein fluoriertes, partialsynthetisches Derivat von Vinorelbin, einem Inhaltsstoff der Pflanzenart Catharanthus roseus. Es besitzt die Summenformel C45H54F2N4O8 und eine molare Masse von rund 816,9 g/mol. Die Substanz liegt bei Raumtemperatur als Feststoff vor. Der Schmelzpunkt liegt bei 244°C. In Arzneimitteln kommt das Ditartrat-Salz (Summenformel: C53H66F2N4O20; molare Masse: 1.117,1 g/mol) zum Einsatz.
Wirkmechanismus
Vinflunin wirkt als Mitosegift hemmend auf die Proliferation bzw. Teilung von Zellen. Die Substanz bindet an Tubulin und hemmt dessen Polymerisation zu Mikrotubuli und den Aufbau des Spindelapparats. In der Folge können Chromosomen nicht mehr auf die Tochterzellen verteilt werden. Somit verharrt die Zelle im Zellzyklus am Übergang von der Metaphase zur Anaphase. Diese Störung induziert schließlich den Tod betroffener Zellen durch Apoptose. Das weitere Tumorwachstum kommt zum Erliegen.
Pharmakokinetik
Die Applikation von Vinflunin erfolgt parenteral. Das terminale Verteilungsvolumen wird mit etwa 35 l/kg angegeben. Die Plasmaeiweißbindung von Vinflunin beträgt 67%, wobei der Wirkstoff vor allem an High Density Lipoproteine (HDL) und Serumalbumine bindet. Der Metabolismus erfolgt über Cytochrom P450-Enzyme (CYP3A4) und diverse Esterasen. 4-O-Deacetylvinflunin (DVFL) ist der einzige bekannte pharmakologisch aktive Metabolit. Die Plasmahalbwertszeit von Vinflunin beträgt 40 Stunden, während DVFL eine Halbwertszeit von 120 Stunden aufweist. Die Elimination erfolgt weitgehend über die Faeces, während ein Drittel renal ausgeschieden wird.
Indikation
Vinflunin wird zur Pharmakotherapie des fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms (Übergangszellkarzinom) bei Erwachsenen eingesetzt. Die Anwendung erfolgt als Monotherapie und Zweitlinientherapie nach Versagen einer Platinderivat-basierten Behandlung.
Dosierung
Die Anwendung von Vinflunin als intravenöse Infusion erfolgt alle drei Wochen nach Kontrolle des Blutbilds in einer Dosierung von 320 mg/m2 Körperoberfläche.
Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.
Kontraindikationen
Eine Anwendung darf nicht erfolgen:
- bei Überempfindlichkeit gegenüber Vinflunin
- während Schwangerschaft und Stillzeit
- bei Kinderwunsch (sowohl männliche als auch weibliche Patienten); drei Monate nach abgeschlossener Behandlung sind ausreichende Verhütungsmaßnahmen anzuwenden
Bei schwerer Leber- und Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung erforderlich. Bei Erkrankungen des Herzens (z.B. Herzrhythmusstörungen) sollte man Vinflunin nur mit Vorsicht einsetzen.
Wechselwirkungen
Bei der Anwendung von Vinflunin mit anderen Arzneistoffen kann es zu Interaktionen kommen. Insbesondere sollte die Kombination mit Arzneistoffen vermieden werden, die als Induktoren oder Inhibitoren des CYP450-Systems wirken oder Einfluss auf das QT-Intervall nehmen können.
Nebenwirkungen
Zu den möglichen unerwünschten Wirkungen zählen:
- Blutbildveränderungen (sehr häufig)
- ZNS-Störungen
- Kardiovaskuläre Effekte
- Störungen des Gastrointestinaltrakts
- Anorexie
- Neuropathien
- Abdominalschmerzen
- Stomatitis
- Alopezie
- Myalgie
- Asthenie
- Pyrexie
- Dyspnoe
- Infektionen
Toxikologie
Im Falle einer Überdosierung kann Vinflunin toxische Effekte bewirken. Dazu zählen u.a. Knochenmarksdepression und erhöhtes Infektionsrisiko. Ein spezifisches Antidot ist nicht verfügbar. Betroffene werden ggf. intensivmedizinisch überwacht. Mögliche Gegenmaßnahmen sind Antibiose oder Bluttransfusion. Ferner erfolgt eine symptomatische Therapie.
Die Ergebnisse verschiedener Tierversuche legen CMR-Eigenschaften, also karzinogene, mutagene und teratogene Effekte, nahe.
Historie
Vinflunin wurde erstmals 1998 am Pierre Fabre Research Center in Frankreich beschrieben. Die EU-Zulassung des Wirkstoffs erfolgte im Jahr 2009.