SGLT-2-Inhibitor

SGLT-2-Inhibitoren wurden ursprünglich als Antidiabetika entwickelt. Nach der Beobachtung unerwarteter positiver Effekte auf die Herz- und Nierenfunktion wurde die Indikation auf die chronische Herzinsuffizienz und die chronische Nierenerkrankung erweitert.

Bisher in Deutschland zugelassene SGLT-2-Inhibitoren sind:

• Dapagliflozin (Forxiga^®, in Xigduo^®)
• Empagliflozin (Jardiance^®, in Glyxambi^®)
• Ertugliflozin (Steglatro^®, in Steglujan^®)
• Canagliflozin (Invokana^®, Vertrieb in Deutschland eingestellt)
• Sotagliflozin (Zynquista^®, Vertrieb in Deutschland eingestellt)

Außerdem existieren weitere, bisher (2026) in Deutschland nicht zugelassene Wirkstoffe:

• Bexagliflozin
• Ipragliflozin
• Luseogliflozin
• Remogliflozin
• Sergliflozin
• Tofogliflozin

SGLT-2-Inhibitoren hemmen spezifisch den renalen, natriumabhängigen Glukosetransporter SGLT-2 (sodium-dependent glucose co-transporter 2). Dieses Transportprotein befindet sich im proximalen Tubulus der Niere und ist für ca. 90 % der Glukoserückresorption verantwortlich. Als Folge kommt es zur vermehrten Glukoseausscheidung über den Harn (Glukosurie) mit osmotischer Diurese. Die SGLT-2-Inhibitoren wirken also unabhängig vom Insulinstoffwechsel. Der SGLT-1-Transporter ist u.a. im Darm für die Absorption der Glukose zuständig. Er wird i.d.R. nicht gehemmt. Eine Ausnahme ist z.B. Sotagliflozin, das beide Transporter hemmt.

Der genaue Wirkmechanismus, der die kardio- und nephroprotektiven Effekte vermittelt, ist bislang (2026) nicht abschließend geklärt. Es handelt sich wahrscheinlich um ein multifaktorielles Geschehen, an dem u.a. die Modulation des myokardialen Ionenhaushalts, die Aktivierung der AMPK-Signalkaskade, die Stimulation der Ketonkörperproduktion, antientzündliche Effekte und hämodynamische Mechanismen beteiligt sind.^[1][2]

Die SGLT-2-Inhibitoren werden nach oraler Gabe rasch resorbiert und erreichen ihre maximalen Plasmaspiegel meist innerhalb von 1 bis 2 Stunden; die orale Bioverfügbarkeit ist insgesamt hoch – die Substanzen werden überwiegend einmal täglich angewendet.^[3][4]

Die Substanzen sind in unterschiedlichem Ausmaß an Plasmaproteine gebunden und werden überwiegend hepatisch metabolisiert, vor allem durch Glucuronidierung. Aktive Metaboliten sind klinisch nicht von Bedeutung.^[4][3]

Die Eliminationshalbwertszeiten liegen typischerweise im Bereich von etwa 10 bis 17 Stunden.^[3][5] Die Ausscheidung erfolgt überwiegend nichtrenal über den Metabolismus. Der unveränderte renale Anteil ist gering.^[4][5]

SGLT-2-Inhibitoren können innerhalb von 3 Monaten die Blutglukosewerte um bis zu 30 mg/dl und den HbA1c-Wert um ca. 0,6 Prozentpunkte senken. Dabei besteht weder das Risiko einer Hypoglykämie noch einer Störung im Elektrolythaushalt.

Es gibt Hinweise, dass der Einsatz von SGLT-2-Inhibitoren vor dem Auftreten einer diabetischen Nephropathie schützen sowie den Progress einer bestehenden Nephropathie verlangsamen kann.

Weiterhin haben SGLT-2-Inhibitoren einen positiven Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko. Sie bewirken eine leichte Gewichtsabnahme (ca. 1,3 bis 2,0 kg) und eine Blutdrucksenkung. Die erhöhte Glukose- und Wasserausscheidung führt zu einem reduzierten Plasmavolumen und somit zu einer Senkung der Vor- und Nachlast des Herzens. Dadurch wird das Risiko der Entwicklung bzw. einer Verschlechterung einer Herzinsuffizienz reduziert. Dieser Effekt wurde sowohl bei Patienten mit Diabetes mellitus als auch bei sonst gesunden Probanden festgestellt. Teils zeigte sich auch ein positiver Einfluss auf eine vorliegende koronare Arteriosklerose.

SGLT-2-Inhibitoren haben eine nephroprotektive Wirkung. Zu Beginn der Therapie kommt es zu einem transienten Abfall der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Die genauen hämodynamischen Mechanismen der Nephroprotektion werden weiterhin diskutiert. Neben einer Aktivierung des tubuloglomerulären Feedbacks werden Veränderungen des Tonus von Vas afferens und Vas efferens als ursächlich angesehen.

Nach einigen Wochen der Anwendung verbessert sich die GFR wieder. Im Krankheitsverlauf der diabetischen Nephropathie zeigt sich anschließend ein insgesamt langsameres Absinken der GFR im Vergleich zu Patienten, die keine SGLT-2-Inhibitoren einnehmen.

• Diabetes mellitus Typ 2: In der aktuellen Leitlinie (Stand 2026) wird der Einsatz von SGLT-2-Inhibitoren in Kombination mit Metformin bei hohem kardiovaskulären oder renalen Risiko sowie bei klinisch relevanter kardiovaskulärer Erkrankung empfohlen.
• Chronische Herzinsuffizienz: Bei Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) und mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF)^[6][7] werden SGLT-2-Inhibitoren zusätzlich zur leitliniengerechten Kombinationstherapie eingesetzt. Zugelassene Wirkstoffe sind Dapagliflozin und Empagliflozin.
• Chronische Nierenerkrankung (CKD): In Deutschland sind zur Behandlung der CKD die SGLT-2-Inhibitoren Dapagliflozin und Empagliflozin zugelassen.

SGLT-2-Inhibitoren werden oral appliziert und sind als Filmtabletten erhältlich. Neben Monopräparaten existieren verschiedene Fixkombinationen, unter anderem mit Metformin, DPP-4-Inhibitoren oder anderen Antidiabetika.

SGLT-2-Inhibitoren werden in der Regel einmal täglich oral eingenommen. Die Dosierung ist wirkstoff- und indikationsabhängig. Vor Beginn der Therapie sollten die Nierenfunktion sowie bestehende Risikofaktoren für eine Dehydratation oder Ketoazidose berücksichtigt werden.

Aufgrund des Risikos einer euglykämen Ketoazidose sollten SGLT-2-Inhibitoren vor größeren operativen Eingriffen sowie bei längeren Nüchternphasen in der Regel 3 Tage zuvor pausiert werden.

SGLT-2-Inhibitoren haben eine Reihe von Nebenwirkungen, hierzu gehören zum Beispiel:

• Harnwegsinfekte bzw. genitale Infektionen (v.a. vulvovaginale Candidosen, Balanitis, Balanoposthitis), da der erhöhte Glukosegehalt im Urin das Wachstum von Mikroorganismen begünstigt
• nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)^[8]
• Polyurie mit Dehydratation und entsprechenden Komplikationen (z.B. Schwindel, Hypotonie)
• atypische diabetische Ketoazidose: insbesondere bei schwer kranken Patienten mit Sepsis, Fieber, Dehydratation, Nierenversagen und Nüchternphasen sowie Phasen mit erhöhtem Insulinbedarf; die Diagnosestellung ist in diesem Fall erschwert, da der Blutzucker nur mäßig erhöht oder sogar normal sein kann
• vermutlich erhöhtes Frakturrisiko und Risiko einer Amputation der unteren Extremität (gilt für Canagliflozin)

Anders als initial angenommen, gibt es nach aktuellem Stand (2026) keinen Hinweis auf eine Kanzerogenität von SGLT-2-Inhibitoren. Neuere Beobachtungsstudien deuten eher auf eine mögliche Reduktion des Risikos für bestimmte Malignome hin, darunter Pankreaskarzinom, Nierenzellkarzinom und hämatologische Neoplasien. Ein kausaler Zusammenhang ist bislang (2026) jedoch nicht belegt.^[9]

Aufgrund der diuretischen Wirkung kann die gleichzeitige Anwendung von Diuretika das Risiko für Dehydratation und Hypotonie erhöhen. Ggf. ist eine Anpassung der Diuretikadosis erforderlich. In Kombination mit Insulin oder insulinotropen Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe, Glinide) besteht ein erhöhtes Hypoglykämierisiko, sodass eine Dosisreduktion dieser Substanzen erwogen werden sollte.

SGLT-2-Inhibitoren sind kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff
• Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren
• rezidivierenden Harnwegsinfektionen
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Diabetes mellitus Typ 1: erhöhtes Risiko für (schwere) atypische diabetische Ketoazidosen (euglykäme Ketoazidose)^[10]

Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion wird die Anwendung laut Fachinformation aufgrund fehlender Erfahrungswerte nicht empfohlen. Die jeweiligen eGFR-Untergrenzen sind substanz- und indikationsabhängig: Für Empagliflozin liegt sie bei einer eGFR < 20 ml/min (CKD- und Herzinsuffizienz-Indikation) bzw. < 30 ml/min (Diabetes-mellitus-Typ-2-Indikation), für Dapagliflozin bei eGFR < 25 ml/min und für Ertugliflozin bei einer eGFR oder Creatinin-Clearance anhaltend < 30 ml/min/1,73 m².

In Urinproben, die vor der Analyse ungekühlt aufbewahrt werden, kann es aufgrund der Glukosurie zu Gärungsprozessen kommen. Durch die Umwandlung von Glukose wird in diesen Proben trotz Alkoholabstinenz Ethanol falsch positiv bestimmt.^[11]

Während des Zulassungsprozesses wurden verschiedene klinische Studien durchgeführt, dazu gehören z.B.:

In der 2015 publizierten EMPA-REG-OUTCOME-Studie zeigte sich unter Empagliflozin eine Reduktion von kardiovaskulären Endpunkten (Auftreten eines Schlaganfalls, Myokardinfarkts oder des kardiovaskulär bedingten Todes und der Häufigkeit stationärer Aufnahmen aufgrund einer Herzinsuffizienz), unabhängig von der HbA1c-Senkung.^[12] Spätere Analysen der EMPA-REG-OUTCOME-Daten (2018) bestätigten diesen kardiovaskulären Benefit auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.^[13][14]

Weiterhin konnte die CANVAS-Studie eine Reduktion der kardiovaskulären Mortalität für Canagliflozin zeigen.^[15][16]

Eine weitere Phase-3-Studie (DECLARE-TIMI 58) untersuchte den kardiovaskulären Benefit von Dapagliflozin:^[17] Hierbei zeigte sich eine Reduktion der stationären Aufnahmen wegen kardialer Dekompensation, wobei im Gegensatz zu den beiden anderen Studien keine Senkung atherosklerotischer Ereignisse (Myokardinfarkt, Apoplex) festgestellt werden konnte.

In der DAPA-HF-Studie wurde erstmals Dapagliflozin bei Patienten mit Herzinsuffizienz (ab Stadium NYHA II) getestet. Hierbei zeigte sich eine signifikante Reduktion des primären Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, Hospitalisierung aufgrund der Herzinsuffizienz), auch bei Patienten ohne Diabetes mellitus.^[18]

In der EMPEROR-Reduced-Studie reduzierte Empagliflozin bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) – mit und ohne Diabetes mellitus – das Risiko für kardiovaskulären Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz.^[19]

Bei Betroffenen mit Herzinsuffizienz vom HFpEF-Typ senkte Empagliflozin in der EMPEROR-Preserved-Studie den kombinierten primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz um relativ 21 %.^[20]

Die DELIVER-Studie zeigte einen entsprechenden Nutzen von Dapagliflozin bei Patienten mit mäßig reduzierter (HFmrEF) und erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) und bildet die Evidenzgrundlage für die diesbezügliche Zulassungserweiterung.^[21]

In den Studien CANVAS, EMPA-REG-OUTCOME und DECLARE-TIMI konnte bereits eine Nephroprotektion beobachtet werden, jedoch handelte es sich nur um einen sekundären Endpunkt.^[22]

Die CREDENCE-Studie konnte 2019 einen nephroprotektiven Effekt von Canagliflozin bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, Diabetes mellitus und Albuminurie aufzeigen.^[23] Außerdem zeigte sich eine Reduktion der nieren- und herzspezifischen Endpunkte (terminales Nierenversagen, Verdopplung des Kreatininwertes oder renal bedingter Tod sowie terminales Nierenversagen allein bzw. kardiovaskulär bedingter Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall sowie Hospitalisierung aufgrund von Herzversagen).

Die DAPA-CKD-Studie wies 2020 einen nephroprotektiven Effekt von Dapagliflozin bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung nach – sowohl mit als auch ohne Diabetes mellitus; der kombinierte renale und kardiovaskuläre Endpunkt wurde signifikant reduziert.^[24]

Die EMPA-KIDNEY-Studie bestätigte 2022 für Empagliflozin in einem breiten Spektrum von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (mit und ohne Diabetes) eine Reduktion der Krankheitsprogression bzw. des kardiovaskulär bedingten Todes.^[25]

Nach Ergebnissen der RED-Studie wird pathophysiologisch eine Dilatation des Vas efferens vermutet.^[26]

Der frühe Einsatz von SGLT-2-Inhibitoren bei Typ-2-Diabetikern mit hohem kardialen oder renalen Risiko wird von Fachgesellschaften wie der American Diabetes Association (ADA) und der European Association for the Study of Diabetes (EASD) empfohlen. Die European Society of Cardiology (ESC) empfiehlt in ihrer Leitlinie von 2023 SGLT-2-Inhibitoren bei Patienten mit Diabetes mellitus und atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung, Herzinsuffizienz oder chronischer Nierenerkrankung – unabhängig von der glykämischen Kontrolle und zusätzlich zur Standardtherapie.^[27]

Eine Meta-Analyse zum Einsatz von SGLT-2-Inhibitoren bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zeigte, dass das Risiko einer weiteren Verschlechterung der Erkrankung (z.B. Zunahme des Schweregrades bzw. Stadiums, Abnahme der GFR) reduziert wurde.^[28] Die schützende Wirkung ist jedoch von der Grunderkrankung und weiteren Faktoren abhängig.

• Bildquelle Podcast: © Midjourney + ChatGPT + Photoshop Firefly

• AWMF online – S3-Leitlinie Nationale VersorgungsLeitlinie (NVL) Typ-2-Diabetes, Version 3, Stand 15.05.2023, gültig bis 15.05.2028
• AWMF online – S3-Leitlinie Nationale VersorgungsLeitlinie Chronische Herzinsuffizienz, Stand 2023
• Bailey et al., Renal Protection with SGLT2 Inhibitors: Effects in Acute and Chronic Kidney Disease, Curr Diab Rep., 2022