SGLT-2-Inhibitor

SGLT-2-Inhibitoren wurden ursprünglich als Antidiabetika entwickelt. Nach der Beobachtung (unerwarteter) positiver Effekte auf die Herz- und Nierenfunktion wurde die Indikation jedoch auf die chronische Herzinsuffizienz und die chronische Niereninsuffizienz erweitert.

Bisher in Deutschland zugelassene SGLT-2-Inhibitoren sind:

• Dapagliflozin (Forxiga^®, in Xigduo^®)
• Empagliflozin (Jardiance^®, in Glyxambi^®)
• Ertugliflozin (Steglatro^®, in Steglujan^®)
• Canagliflozin (Invokana^®, Vertrieb in Deutschland eingestellt)
• Sotagliflozin (Zynquista^®, Vertrieb in Deutschland eingestellt)

Außerdem existieren weitere, bisher (2023) in Deutschland nicht zugelassene Wirkstoffe:

• Bexagliflozin
• Ipragliflozin
• Luseogliflozin
• Remogliflozin
• Sergliflozin
• Tofogliflozin

SGLT-2-Inhibitoren hemmen spezifisch den renalen, natriumabhängigen Glukosetransporter SGLT-2 (sodium-dependent glucose co-transporter 2). Dieses Transportprotein befindet sich im proximalen Tubulus der Niere und ist für ca. 90 % der Glukoserückresorption verantwortlich. Als Folge kommt es zur vermehrten Glukoseausscheidung über den Harn (Glukosurie) mit osmotischer Diurese. Die SGLT-2-Inhibitoren wirken also unabhängig vom Insulinstoffwechsel. Der SGLT-1-Transporter, der u.a. im Darm für die Absorption der Glukose zuständig ist, wird i.d.R. nicht gehemmt. Eine Ausnahme stellt z.B. Sotagliflozin dar, das beide Transporter hemmt.

Der genaue Wirkmechanismus, der die kardio- und nephroprotektiven Effekte vermittelt, ist bislang (2023) nicht abschließend geklärt. Es handelt sich wahrscheinlich um einen multifaktoriellen Vorgang.

Antidiabetische Wirkung

SGLT-2-Inhibitoren können innerhalb von drei Monaten die Blutglukosewerte um bis zu 30 mg/dl und den HbA1c-Wert um ca. 0,6 Prozentpunkte senken. Dabei besteht weder das Risiko einer Hypoglykämie noch einer Störung im Elektrolythaushalt.

Es gibt Hinweise, dass der Einsatz von SGLT-2-Inhibitoren vor dem Auftreten einer diabetischen Nephropathie schützen kann und einen Progress einer bestehenden Nephropathie verlangsamen kann.

Kardioprotektive Wirkung

Weiterhin haben SGLT-2-Hemmer einen positiven Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko. Sie bewirken eine leichte Gewichtsabnahme (ca. 1,3 bis 2,0 kg) und eine Blutdrucksenkung. Die erhöhte Glukose- und Wasserausscheidung führt zu einem reduzierten Plasmavolumen und somit zu einer Senkung der Vor- und Nachlast des Herzens. Dadurch wird das Risiko der Entwicklung bzw. einer Verschlechterung einer Herzinsuffizienz reduziert. Dieser Effekt wurde sowohl bei Patienten mit Diabetes mellitus als auch bei sonst gesunden Probanden festgestellt. Teils zeigte sich auch ein positiver Einfluss auf eine vorliegende koronare Arteriosklerose.

Nephroprotektive Wirkung

SGLT-2-Hemmer haben eine nephroprotektive Wirkung. Zu Beginn der Therapie kommt es zu einem transienten Abfall der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Dies ist mit einer Vasokonstriktion des Vas afferens aufgrund der veränderten Natriumkonzentration zu erklären. Dadurch reduziert sich der intraglomeruläre Druck und die Glomeruli werden geschützt.

Nach einigen Wochen der Anwendung verbessert sich die GFR wieder. Im Krankheitsverlauf der diabetischen Nephropathie zeigt sich anschließend ein insgesamt langsameres Absinken der GFR im Vergleich zu Patienten, die keine SGLT-2-Inhibitoren einnehmen.

• Diabetes mellitus Typ 2: In der aktuellen Leitlinie (von 2021) wird der Einsatz von SGLT-2-Hemmern in Kombination mit Metformin bei hohem kardiovaskulären oder renalem Risiko sowie bei klinisch relevanter kardiovaskulärer Erkrankung empfohlen.
• Chronische Herzinsuffizienz: Bei Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) und mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF)^[1][2] werden SGLT-2-Inhibitoren zusätzlich zur leitliniengerechten Kombinationstherapie eingesetzt. Zugelassene Wirkstoffe sind Dapagliflozin und Empagliflozin.
• Chronische Niereninsuffizienz: Für die chronische Niereninsuffizienz ist bislang Dapagliflozin zugelassen (2023).

SGLT-2-Inhibitoren haben eine Reihe von Nebenwirkungen, hierzu gehören zum Beispiel:

• Harnwegsinfekte bzw. genitale Infektionen (v.a. vulvovaginale Candidosen, Balanitis, Balanoposthitis), da der erhöhte Glukosegehalt im Urin das Wachstum von Mikroorganismen begünstigt
• nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)^[3]
• Polyurie mit Dehydratation und entsprechenden Komplikationen (z.B. Schwindel, Hypotonie)
• atypische diabetische Ketoazidose: insbesondere bei schwer kranken Patienten mit Sepsis, Fieber, Dehydratation, Nierenversagen und Nüchternphasen sowie Phasen mit erhöhtem Insulinbedarf; die Diagnosestellung ist in diesem Fall erschwert, da der Blutzucker nur mäßig erhöht oder sogar normal sein kann
• vermutlich erhöhtes Frakturrisiko und Risiko einer Amputation der unteren Extremität (gilt für Canagliflozin)

Anders als initial angenommen gibt es nach aktuellem Stand (2023) keinen Hinweis auf eine Kanzerogenität von SGLT-2-Inhibitoren.

SGLT-2-Inhibitoren sind kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff
• Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren
• rezidivierenden Harnwegsinfektionen
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Diabetes mellitus Typ 1: erhöhtes Risiko für (schwere) atypische diabetische Ketoazidosen (euglykäme Ketoazidose)^[4]

Aktuell (2023) wird eine Anwendung bei stark eingeschränkter Nierenfunktion laut Fachinformation aufgrund fehlender Erfahrungswerte nicht empfohlen.

In Urinproben, die vor der Analyse ungekühlt aufbewahrt werden, kann es aufgrund der Glukosurie zu Gärungsprozessen kommen. Im Ergebnis der Umwandlung von Glukose wird in diesen Proben trotz Alkoholabstinenz Ethanol falsch positiv bestimmt.^[5]

Während des Zulassungsprozesses wurden verschiedene klinische Studien durchgeführt, dazu gehören z.B.:

Kardioprotektion

2015 wurde EMPA-REG-Studie Empagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und hohem kardiovaskulärem Risiko getestet. Hierbei zeigte sich eine Reduktion von kardiovaskulären Endpunkten (Auftreten eines Schlaganfalls, Myokardinfarkts oder der kardiovaskulär bedingte Tod und Häufigkeit stationärer Aufnahmen aufgrund einer Herzinsuffizienz), unabhängig von der HbA1c-Senkung.^[6] Die 2018 veröffentlichten Ergebnisse der EMPA-REG-Outcome-Studie konnten diesen kardiovaskulären Benefit auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reproduzieren.^[7][8]

Weiterhin konnte die CANVAS-Studie eine Reduktion der kardiovaskulären Mortalität für Canagliflozin zeigen.^[9][10]

Eine weitere Phase-3-Studie (DECLARE-TIMI 58) untersuchte den kardiovaskulären Benefit von Dapagliflozin^[11]: Hierbei zeigte sich eine Reduktion der stationären Aufnahmen wegen kardialer Dekompensation, wobei im Gegensatz zu den anderen zwei Studien keine Senkung atherosklerotischer Ereignisse (Myokardinfarkt, Apoplex) festgestellt werden konnte.

In der DAPA-HF-Studie wurde erstmals Dapagliflozin bei Patienten mit Herzinsuffizienz (ab Stadium NYHA II) getestet. Hierbei zeigte sich eine signifikante Reduktion des primären Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, Hospitalisierung aufgrund der Herzinsuffizienz), auch bei Patienten ohne Diabetes mellitus.^[12]

Bei Betroffenen mit Herzinsuffizienz vom HFpEF-Typ wurde das relative Risiko eines Todes nach kardiovaskulärem Ereignis durch Einnahme von Empagliflozin um 21 % reduziert.^[13]

Nephroprotektion

In den Studien CANVAS, EMPA-REG-Outcome und DECLARE-TIMI konnte bereits eine Nephroprotektion beobachtet werden, jedoch handelte es sich nur um einen sekundären Endpunkt.^[14]

Die CREDENCE-Studie konnte 2019 einen nephroprotektiven Effekt von Canagliflozin bei chronisch nierenkranken Patienten mit Diabetes mellitus und Albuminurie aufzeigen.^[15] Außerdem zeigte sich eine Reduktion der nieren- und herzspezifischen Endpunkte (terminales Nierenversagen, Verdopplung des Kreatininwertes oder renal-bedingter Tod sowie terminales Nierenversagen allein bzw. kardiovaskulär-bedingter Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall sowie Hospitalisierung aufgrund von Herzversagen).

Nach Ergebnissen der RED-Studie wird pathophysiologisch eine Dilatation des Vas efferens vermutet.^[16]

Inzwischen wird der frühe Einsatz von SGLT-2-Inhibitoren bei Typ-2-Diabetikern mit hohem kardialen oder renalen Risiko von der American Diabetes Association (ADA), der European Association for the Study of Diabetes (EASD) und des American College of Cardiology (ACC) empfohlen. Dabei wird Empafliglozin präferiert. Die European Society of Cardiology (ESC) empfiehlt in der aktuellen (2019) Leitlinie sogar erstmals den Einsatz von SGLT-2-Inhibitoren bei Diabetikern mit hohem kardiovaskulärem Risiko vor einer Metformin-Therapie.^[17]

Eine Meta-Analyse zum Einsatz von SGLT-2-Inhibitoren bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zeigte, dass das Risiko einer weiteren Verschlechterung der Erkrankung (z.B. Zunahme des Schweregrades bzw. Stadiums, Abnahme der GFR) reduziert wurde.^[18] Die schützende Wirkung ist jedoch von der Grunderkrankung und weiteren Faktoren abhängig.

• AWMF online – S3-Leitlinie Nationale VersorgungsLeitlinie (NVL) Typ-2-Diabetes, Stand 25.03.2021
• AWMF online – S3-Leitlinie Nationale VersorgungsLeitlinie Chronische Herzinsuffizienz, Stand 22.10.2019
• Bailey et al., Renal Protection with SGLT2 Inhibitors: Effects in Acute and Chronic Kidney Disease, Curr Diab Rep., 2022