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Adrenogenitales Syndrom

(Weitergeleitet von 21-Hydroxylase-Mangel)

Synonyme: adrenogenitales Salzverlustsyndrom, Debré-Fibiger-Syndrom, angeborene Nebennierenrindenhyperplasie
Englisch: congenital adrenal hyperplasia (CAH)

1 Definition

Adrenogenitales Syndrom, kurz AGS, ist ein Oberbegriff für verschiedene autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselkrankheiten, bei denen die Biosynthese der Steroidhormone in der Nebennierenrinde gestört ist. Dadurch kann es - je nach Gendefekt - zu einer verminderten oder vermehrten Synthese von Glukokortikoiden, Mineralkortikoiden und Sexualhormonen kommen. Das AGS ist beim Menschen eine der häufigsten autosomal-rezessiven Erkrankungen.

2 Formen

Als Ursachen eines adrenogenitalen Syndroms kommen mehrere Gendefekte in Frage, die unterschiedliche Enzyme der Cortisolsynthese betreffen:

Defektes Enzym Genlokus Androgene Mineralkortikoide
21-Hydroxylase 6p21.3
11β-Hydroxylase 8q24.3
3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 1p13.1
17α-Hydroxylase 10q24.3
StAR 8p11.2

Ein weiterer, aber extrem seltener Gendefekt, der ein AGS auslösen kann, betrifft das Enzym Cholesterin-Monooxygenase (20,22-Desmolase) auf Chromosom 15 (Genlokus 15q24.1).

Dementsprechend gibt es 5 klinisch relevante Formen des adrenogenitalen Syndroms, die sich nicht nur genetisch, sondern auch in ihrer klinischen Präsentation unterscheiden:

Die mit Abstand häufigste Form (90-95%) ist der 21-Hydroxylase-Mangel, bei dem das Gen der 21-Hydroxylase auf Genlokus 6p21.3 defekt ist. Auf sie bezieht sich der weitere Text.

3 Pathophysiologie

Durch den Mangel an 21-Hydroxylase wird in der Nebennierenrinde nicht mehr in ausreichendem Maß Cortisol gebildet. Der niedrigere Cortisolspiegel führt durch die neurohormonelle Gegenkoppelung in der Hypophyse zu einer vermehrten ACTH-Ausschüttung. Damit versucht der Körper, den Cortisolmangel zu kompensieren. ACTH stimuliert neben der Zona fasciculata (Glukokortikoide), auch die Zona glomerulosa (Mineralkortikoide) und die Zona reticularis (Androgene) - deshalb kommt es zu einer Hyperplasie der gesamten Nebennierenrinde. Da die Androgensynthese nicht von der 21-Hydroxylase abhängig ist, steigt unter dem Einfluss von ACTH der Androgenspiegel stark an.

Die Aromatase kann beim AGS Typ 3 die erhöhte Androgenmenge nicht kompensieren, da sie durch FSH stimuliert wird, das wiederum durch einen Östrogenmangel verstärkt ausgeschüttet werden würde. Ein Überschuss an Androgenen kann hingegen sogar eine Hemmung der FSH-Ausschüttung, und somit auch der Aromatase, bewirken.

4 Verlaufsformen

Klinisch unterscheidet man zwei Verlaufsformen des AGS Typ 3:

  • Early-Onset-AGS ("klassisches AGS"), das schon im Neugeborenenalter mit schweren Symptomen beginnt, und
  • Late-Onset-AGS ("nicht-klassisches AGS"), das sich erst später, in der Pubertät oder im Erwachsenenalter manifestiert. Es hat eine deutlich mildere Symptomatik.

5 Symptomatik

5.1 Übersicht

Die Symptome eines AGS sind vom Geschlecht des Patienten und den spezifischen Auswirkungen des Enzymmangels abhängig. Man unterscheidet beim klassischen AGS eine Form mit Salzverlust und eine Form ohne Salzverlust. Diese Unterscheidung ist jedoch klinisch nicht immer sinnvoll, da es bei fast allen Patienten in einem gewissen Umfang zu einem Salzverlust kommt und sich beide Formen überlappen.

5.2 AGS ohne Salzverlustsyndrom

5.2.1 Weibliches Geschlecht

Durch den erhöhten Androgenspiegel beim Fetus kommt es bei Mädchen zu einer Störung der Geschlechtsentwicklung (DSD). Es entsteht ein Pseudohermaphroditismus femininus, d.h., die betreffenden Mädchen haben einen weiblichen Genotyp (XX), jedoch einen männlichen Phänotyp. Das äußere Genitale ist von Geburt an in unterschiedlichem Ausmaß virilisiert. Den Grad der Virilisierung erfasst man klinisch mit der Einteilung nach Prader. Bei starker Ausprägung kann es durch die Klitorishypertrophie zur Ausformung eines kleinen Penis kommen, während die Schamlippen ein Skrotum ohne Hoden formen.

Das innere Genitale (Uterus, Ovar, Tuben) ist regelrecht angelegt. Die Pubertät beginnt verfrüht (Pseudopubertas praecox), das Brustwachstum bleibt aus oder ist vermindert. Der Behaarungstyp ist männlich (Hirsutismus). Die Menstruation ist gestört, unbehandelt kann die Regelblutung ausbleiben (Amenorrhö). Die Fertilität ist entsprechend herabgesetzt. Zusätzlich können sich polyzystische Ovarien entwickeln.

5.2.2 Männliches Geschlecht

Bei Jungen kommt es zur Pseudopubertas praecox. Sie erreichen durch die erhöhten Hormonspiegel der Sexualhormone verfrüht die Pubertät. Da die Knochenreifung beschleunigt ist, ergibt sich ein schnelles Wachstum. Dies führt dazu, dass sich die Epiphysenfugen verfrüht schließen und die Patienten nach initialem Großwuchs letztlich unterdurchschnittlich groß sind. Die Muskulatur ist stark ausgebildet. Wird das AGS nicht behandelt, hemmen die hohen Androgenspiegel letztlich die Keimdrüsenentwicklung, was zum Verkümmern des Hodens (Hodenatrophie) und der Spermienproduktion (Azoospermie) führt.

Bei männlichen AGS-Patienten kommt es im Erwachsenenalter häufig zu einer Entwicklung testikulärer adrenaler Resttumoren (TART).

5.3 AGS mit Salzverlustsyndrom

Das adrenogenitale Salzverlustsyndrom ist eine Form des kongenitalen AGS mit gleichzeitiger Störung der Synthese der Mineralokortikoide in der Nebennierenrinde (Hypoaldosteronismus). Neben den oben beschriebenen Symptomen beinhaltet es Elektrolytstörungen mit Natriumverlust und Kaliumretention. Sie sind in den ersten Lebenwochen potentiell lebensgefährlich, da sie eine metabolische Azidose und Herzrhythmusstörungen auslösen können. Die Kinder fallen durch Apathie, Erbrechen, Exsikkose und Gewichtsverlust auf. Die Therapie umfasst den Ausgleich des Hormonmangels durch Gabe von Cortisol und Fludrocortison (synthethisches Aldosteronanalogon).

5.4 Late-onset-AGS

Bei gering ausgeprägten AGS-Formen besteht eine Restaktivität der 21-Hydroxylase. Postnatal gibt es noch keine Anzeichen für ein AGS. Im weiteren Verlauf treten Variationen der oben beschriebenen Symptome auf, beispielsweise in Form von Zyklusstörungen, ausgeprägter Akne und verstärkter, männlicher Körperbehaarung bei Frauen. Bei Männern kommt es zu Störungen der Spermienproduktion und -reifung, was zu einem Mangel oder einem Fehlen von reifen Spermien im Sperma führt (Oligozoospermie bis Azoospermie). Bei beiden Geschlechtern kann aufgrund der Störungen eine Infertilität bestehen.

6 Diagnostik

Im Harn besteht eine erhöhte Konzentration von 17-Ketosteroiden und eine geringe Konzentration von 17-Hydroxysteroiden. Im Blutserum liegt eine erhöhte Konzentration von 17α-Hydroxyprogesteron vor.

6.1 17α-Hydroxyprogesteron im Serum

Der Referenzbereich für 17α-Hydroxyprogesteron im Serum liegt bei:

  • Männern: zwischen 30 und 330 ng/dl
  • Frauen:
  • Kindern:
    • im Nabelschnurblut zwischen 900 und 5000 ng/dl
    • beim Frühgeborenen bis 600 ng/dl
    • beim Neugeborenen am 3. Tag unter 77 ng/dl
    • im Alter von 2 bis 7 Jahren bis 50 ng/dl
    • im Alter von 7 bis 12 Jahren zwischen 10 und 140 ng/dl

6.2 ACTH-Stimulationstest + 17α/21α-Hydroxyprogesteron

Weitere Hinweise gibt der ACTH-Stimulationstest mit abgeschwächtem oder fehlendem Cortisolanstieg. Zusammen mit dem ACTH-Stimulationstest ist die simultane Bestimmung von 17α-Hydroxyprogesteron oder 21α-Hydroxyprogesteron hilfreich (Bestimmung in den ersten Zyklustagen).

Klientel 17α-Hydroxyprogesteron 21α-Hydroxyprogesteron
gesund Anstieg unter Stimulation auf 250 ng/dl < 260 ng/dl
heterozygot
(Anlageträger)
höhere Werte sprechen für einen relativen 21-Hydroxylasemangel 260 bis 1.200 ng/dl
homozygot
(manifeste Erkrankung)
höhere Werte sprechen für einen 21-Hydroxylasemangel und somit für ein AGS > 1.200 ng/dl

6.3 Molekulargenetische Untersuchungen

Die Sicherung der Diagnose erfolgt durch eine molekulargenetische Untersuchung mit Nachweis des Gendefekts.

Bei bekannter familiärer Vorbelastung ist bereits während der Schwangerschaft eine Pränataldiagnostik sinnvoll. Mögliche Verfahren sind die Chorionzottenbiopsie und die Messung von 17-Hydroxyprogesteron im Fruchtwasser.

7 Therapie

7.1 Substitutionstherapie

Die fehlenden Hormone, d.h. Glukokortikoide und ggf. Mineralkortikoide, müssen lebenslang substituiert werden. Ziel ist eine medikamentöse Normalisierung des ACTH-Spiegels - dadurch wird die Überproduktion von Androgenen durch die Nebennierenrinde reduziert. Verabreicht wird Hydrocortison, bei Erwachsenen oft auch Prednison oder Dexamethason. Die Therapie muss so eingestellt werden, dass die Patienten möglichst unter der Cushing-Schwelle bleiben.

Den Mineralkortikoidmangel kompensiert man mit Fludrocortison. Um ein normales Längenwachstum zu erreichen, können ggf. Wachstumshormone eingesetzt werden.

7.2 Operative Therapie

Die operative Geschlechtsangleichung im Kindesalter im Sinne einer "Normierung" wird heute (2021) zurückhaltender eingesetzt. Sie wird zunehmend zugunsten späterer Eingriffe verlassen, bei denen der Betroffene seine Geschlechtsidentität im Erwachsenenalter selbst entscheidet. In Deutschland sind geschlechtsangleichende Eingriffe, die nur das Ziel haben, das körperliche Erscheinungsbild des Kindes zu verändern, seit 2021 verboten.[1]

8 Literatur

  • Laborlexikon.de, abgerufen am 22.03.2021

9 Quellen

  1. Geschlechtsan­gleichende Operationen an Kindern werden verboten. Ärzteblatt, 26. März 2021, abgerufen am 1.4.2021

Diese Seite wurde zuletzt am 1. April 2021 um 17:34 Uhr bearbeitet.

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