Pitolisant

Pitolisant ist ein Piperidin-Derivat mit Ether-Struktur. Die Summenformel ist C₁₇H₂₆ClNO. Der chemische Name ist

• 1-{3-[3-(4-Chlorophenyl)propoxy]propyl}piperidin (IUPAC)

Die molare Masse beträgt 295,8 g/mol, der Oktanol-Wasser-Koeffizient (logP) 4,47. Die CAS-Nummer lautet 362665-56-3. Als Arzneistoff wird Pitolisanthydrochlorid eingesetzt, das bei Raumtemperatur als weißes kristallines Pulver vorliegt und in Wasser löslich ist.^[1]

Pitolisant ist ein stark wirksamer Histamin-H3-Rezeptor-Antagonist und inverser Agonist an den gleichen spontan aktiven Rezeptoren. Durch die Blockierung dieser Histamin-Autorezeptoren wird die Aktivität von histaminergen Neuronen im Gehirn und gleichzeitig die Freisetzung von Acetylcholin, Noradrenalin und Dopamin verstärkt. Wachheit und Aufmerksamkeit werden gesteigert.^[2][1]

Pitolisant wird nach oraler Aufnahme gut und schnell resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2 bis 5 Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt 91 bis 96 %, das Verteilungsvolumen 700 l (ca. 5 bis 10 l/kgKG). Pitolisant passiert die Plazentaschranke. Die Biotransformation ist bisher nicht vollständig aufgeklärt. In der Leber wird Pitolisant über die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 10 bis 12 (bis 20) Stunden.^[2][1]

Pitolisant ist in der EU für zwei Indikationen mit unterschiedlichen Handelsnamen und Höchstdosen zugelassen:

• Behandlung der Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren (Handelsname Wakix^®).^[2]
• Behandlung der residualen exzessiven Tagesschläfrigkeit bei Erwachsenen mit obstruktiver Schlafapnoe, deren Schläfrigkeit durch eine primäre OSA-Therapie (einschließlich CPAP) nicht ausreichend behandelt wurde oder die CPAP nicht tolerieren (Handelsname Ozawade^®). Pitolisant behandelt dabei die Tagesschläfrigkeit, nicht die Atemstörung selbst.^[3]

Pitolisant steht in Form von Filmtabletten (4,5 mg und 18 mg) zur oralen Anwendung zur Verfügung.

Pitolisant wird einschleichend und als morgendliche Einzeldosis dosiert. Die Höchstdosis ist indikationsabhängig:

Es wird stets die niedrigste wirksame Dosis angestrebt; der volle Wirkeintritt kann mehrere Wochen in Anspruch nehmen. Bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren (nur Narkolepsie) erfolgt die Titration gewichtsadaptiert. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern sowie bei mäßiger Leberinsuffizienz ist die Dosis zu reduzieren.^[2][3]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Pitolisant sind:

• Schlaflosigkeit
• Kopfschmerzen
• gastrointestinale Beschwerden: Übelkeit, Erbrechen, Sodbrennen, Magenerkrankungen
• Angst
• Reizbarkeit
• Vertigo
• Tremor
• Depressionen
• Müdigkeit
• abnormer Gewichtsverlust

Mögliche Nebenwirkungen durch langfristige Einnahme sind noch nicht abschließend bekannt; die Sicherheit bei chronischer Anwendung wird in Langzeitstudien weiter untersucht.

Der Wirkstoff interagiert mit den Enzymen des Cytochrom-P450-Systems. Arzneimittelinteraktionen bestehen u.a. mit

• Tri- und Tetrazyklischen Antidepressiva
• Antihistaminika
• hormonellen Kontrazeptiva (reduzierte Wirkung)
• starken CYP2D6-Inhibitoren und CYP3A4-Induktoren (veränderte Pitolisant-Exposition)

Pitolisant verlängert dosisabhängig das QTc-Intervall (bei supratherapeutischen Dosen um 10–13 ms). Die Kombination mit anderen QT-verlängernden Arzneimitteln sollte vermieden werden. Bei Herzerkrankungen, Bradykardie, Hypokaliämie/Hypomagnesiämie sowie bei erhöhter Pitolisant-Exposition (Leber- oder Niereninsuffizienz, langsame CYP2D6-Metabolisierer) ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich.^[2]

• Überempfindlichkeit gegen Pitolisant oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
• Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C)

Tierexperimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass Pitolisant reproduktionstoxisch ist und teratogen wirkt. Deshalb sollte eine Anwendung während der Schwangerschaft unterbleiben. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und mindestens bis zu 21 Tagen nach der Behandlung eine zuverlässige nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden, da hormonelle Kontrazeptiva bei gleichzeitiger Einnahme von Pitolisant nicht sicher wirksam sind.^[2]

In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Pitolisant und seine Metabolite in die Muttermilch übertreten. Daher darf während der Behandlung mit Pitolisant nicht gestillt werden.^[2]

Für die Zulassung wurden Einzeldosen von bis zu 216 mg (ca. 3 mg/kgKG) über eine Dauer von bis zu 28 Tagen untersucht. Bei höheren Dosierungen ist mit verstärktem Auftreten von Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Übelkeit und Bauchschmerzen sowie mit Krampfanfällen zu rechnen. In diesen Fällen sind eine Überwachung der Vitalfunktionen und symptomatische Maßnahmen erforderlich. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.^[2]

Pitolisant wurde im März 2016 in der EU als Orphan-Arzneimittel zur Behandlung der Narkolepsie zugelassen (Wakix^®); 2023 erfolgte die Erweiterung auf Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren. Eine zweite, eigenständige EU-Zulassung besteht seit September 2021 als Ozawade^® zur Behandlung der residualen Tagesschläfrigkeit bei obstruktiver Schlafapnoe; Zulassungsgrundlage waren die Phase-III-Studien HAROSA I und II.^[4] Das Medikament ist verschreibungspflichtig.^[5]

Vom G-BA wird der Zusatznutzen des Wirkstoffs (Indikation Narkolepsie) auf Basis der vom IQWiG gesichteten Informationen wie folgt beurteilt:^[6]

• nicht quantifizierbarer Zusatznutzen

Die Jahrestherapiekosten von Pitolisant liegen gerundet zwischen 6.868 € und 13.737 €.^[6]

Aktuelle Meta-Analysen bestätigen die Wirksamkeit von Pitolisant auf die exzessive Tagesschläfrigkeit bei Narkolepsie und obstruktiver Schlafapnoe.^[7] Off-Label wird Pitolisant zudem bei der idiopathischen Hypersomnie und beim Prader-Willi-Syndrom erprobt.^[8]

• N07XX11 – Andere Mittel für das Nervensystem

• Drugbank – Pitolisant, abgerufen am 26.04.2023
• PharmaWiki Pitolisant, abgerufen am 26.04.2023
• Pharmazeutische Zeitung Pitolisant, abgerufen am 26.04.2023
• PubChem: 9948102
• MeSH: 67516975