Mavorixafor

Mavorixafor gehört chemisch zur Gruppe der Benzimidazol-Tetrahydrochinolin-Derivate. Die Substanz hat die Summenformel C₂₁H₂₇N₅ und eine molare Masse von etwa 349,5 g/mol.^[1]

Mavorixafor bindet selektiv an den CXCR4-Rezeptor und blockiert dadurch die Interaktion mit seinem physiologischen Liganden CXCL-12 (Stromal-derived Factor-1α, SDF-1α).^[2] Bei Patienten mit WHIM-Syndrom führen Gain-of-Function-Mutationen im CXCR4-Gen zu einer gesteigerten Reaktivität auf CXCL-12. Folge ist eine Retention von neutrophilen Granulozyten und Lymphozyten im Knochenmark, wodurch deren Austritt in die Zirkulation und ihre Verfügbarkeit zur Infektabwehr eingeschränkt sind.^[3] Mavorixafor hemmt diese CXCL-12-vermittelte Signalübertragung an Wildtyp- sowie an mutierten CXCR4-Varianten und fördert dadurch die Mobilisierung von Neutrophilen, Lymphozyten und Monozyten aus dem Knochenmark in den peripheren Kreislauf.^[2]

Die absolute Neutrophilenzahl und die absolute Lymphozytenzahl erreichen etwa 4 Stunden nach Einnahme ihren Höchstwert und kehren innerhalb von 24 Stunden wieder auf den Ausgangswert zurück.^[2] In der placebokontrollierten Zulassungsstudie lag die mittlere Zeit oberhalb des Neutrophilen-Schwellenwerts von 500 Zellen/µl innerhalb von 24 Stunden bei rund 15 Stunden unter Mavorixafor gegenüber knapp 3 Stunden unter Placebo.^[4]

Nach oraler Einnahme wird Mavorixafor rasch resorbiert. Die mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration beträgt bei der zugelassenen Höchstdosis etwa 2,8 Stunden.^[2] Eine gleichzeitige fettreiche oder fettarme Mahlzeit verringert die Resorption deutlich, weshalb die Einnahme nüchtern erfolgen soll.^[2] Mavorixafor wird zu über 93 % an Plasmaproteine gebunden und weist ein Verteilungsvolumen von rund 120 l/kg auf.^[2] Die Metabolisierung erfolgt überwiegend über CYP3A4 und in geringerem Ausmaß über CYP2D6. Die terminale Halbwertszeit liegt bei etwa 82 Stunden, der Steady-State wird nach 9 bis 12 Tagen erreicht. Die Elimination erfolgt zum größten Teil fäkal, ein kleinerer Anteil wird renal ausgeschieden.^[2]

Mavorixafor ist zugelassen zur Behandlung des WHIM-Syndroms bei Patienten ab 12 Jahren, um die Anzahl zirkulierender reifer Neutrophiler und Lymphozyten zu erhöhen und dadurch die Infektanfälligkeit der Betroffenen zu senken.^[2] Voraussetzung ist der Nachweis einer genotypisch bestätigten, mit dem WHIM-Syndrom vereinbaren CXCR4-Variante.^[2]

Mavorixafor steht als Hartkapsel zu 100 mg zur Verfügung. Die Kapseln werden unzerkaut auf nüchternen Magen nach nächtlicher Nahrungskarenz und mindestens 30 Minuten vor der nächsten Mahlzeit eingenommen.^[2]

Die empfohlene Tagesdosis richtet sich nach dem Körpergewicht und wird einmal täglich oral eingenommen:

• > 50 kg Körpergewicht: 400 mg (vier Kapseln)
• ≤ 50 kg Körpergewicht: 300 mg (drei Kapseln).^[2]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren wird die Tagesdosis auf 200 mg reduziert. Bei mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren oder P-Glykoprotein-Inhibitoren erfolgt die Anpassung schrittweise in 100-mg-Schritten, jedoch nicht unter 200 mg täglich.^[2] Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) oder mittelstark bis stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥ 7) wird Mavorixafor nicht empfohlen, da hierzu keine ausreichenden Daten vorliegen.^[2]

Die häufigsten unter Mavorixafor beobachteten Nebenwirkungen betreffen den Gastrointestinaltrakt und klingen meist innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate ab.^[2]

• Übelkeit
• Diarrhoe
• Dyspepsie
• Bauchschmerz
• Erbrechen
• Kopfschmerzen
• Hautausschlag
• Schwindel
• Synkope
• Epistaxis
• Trockene Haut
• Psoriasiforme Dermatitis

Mavorixafor ist Substrat von CYP3A4 und P-Glykoprotein. Starke oder mittelstarke CYP3A4- bzw. P-gp-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Clarithromycin, Verapamil) erhöhen die Mavorixafor-Exposition relevant, starke CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut) senken sie und sollten nicht kombiniert werden.^[2] Mavorixafor selbst hemmt CYP2D6 und CYP3A4 und erhöht dadurch die Plasmaspiegel von Substraten dieser Enzyme, etwa Dextromethorphan, Codein, Tramadol oder Midazolam. Auch die Wirkung des CYP2D6-Hemmeffekts kann nach Absetzen noch etwa 30 Tage anhalten.^[2] Über eine Hemmung von P-Glykoprotein steigen zudem die Plasmaspiegel von Digoxin und weiteren P-gp-Substraten, während Mavorixafor über einen unbekannten Mechanismus die Wirksamkeit von Metformin abschwächen kann.^[2] Der Verzehr von Grapefruit-haltigen Produkten muss wegen des CYP3A4-hemmenden Effekts vermieden werden.^[2]

Mavorixafor verursacht eine konzentrationsabhängige QTc-Verlängerung. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer QTc-verlängernder Arzneimittel oder bei Risikofaktoren wie Herzinsuffizienz, Long-QT-Syndrom oder Hypokaliämie ist ein EKG-Monitoring erforderlich, da das Risiko für Torsade-de-Pointes-Tachykardien und plötzlichen Herztod steigt.^[2]

Mavorixafor ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, deren Elimination stark von CYP2D6 abhängt (z.B. Dextromethorphan, Codein, Tramadol)
• Schwangerschaft^[2]

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Mavorixafor bei Anwendung in der Schwangerschaft den Feten schädigen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für drei Wochen nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollen im gleichen Zeitraum Kondome verwenden.^[2] Für die Stillzeit liegen aktuell (2026) keine ausreichenden Daten vor, sodass eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung zwischen Stillen und Fortsetzung der Therapie erfolgen muss.^[2]

Mavorixafor erhielt 2024 als erste zugelassene Therapie für das WHIM-Syndrom die Zulassung der US-amerikanischen FDA.^[5] In der Europäischen Union wurde es im April 2026 unter "außergewöhnlichen Umständen" zugelassen, da aufgrund der Seltenheit der Erkrankung keine vollständigen Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten vorliegen. Der Zulassungsinhaber ist zur jährlichen Vorlage aktualisierter Registerdaten verpflichtet.^[6] Die Substanz war bereits 2019 von der EMA als Orphan Drug ausgewiesen worden.^[6] Über die zugelassene Indikation hinaus wird Mavorixafor derzeit (2026) auch bei chronischer Neutropenie sowie zur Stammzellmobilisierung untersucht.^[7]