Kälteagglutininkrankheit
Synonym: Kälteagglutinin-Syndrom
Englisch: cold agglutinin syndrome, cold agglutinin disease, CAD
1. Definition
Die Kälteagglutininkrankheit ist eine durch Kälteautoantikörper ausgelöste autoimmunhämolytische Anämie.
2. Epidemiologie
Ungefähr 20 % der Patienten mit autoimmunhämolytischer Anämie haben Kälteagglutinine.
3. Pathophysiologie
Kälteautoantikörper sind bei niedrigen Temperaturen (Optimum bei 0 - 5 °C) stark agglutinierende IgM-Autoantikörper, die zur Komplementaktivierung und intravasalen Hämolyse führen. Je nach Ausprägung der Bindungsfähigkeit und Fähigkeit zur Komplementaktivierung variiert die Schwere der Anämie. Kälteantikörperbeladene Erythrozyten agglutinieren im Körper am ehesten an den Akren, an denen im Gegensatz zum Körperkern eine niedrigere Temperatur (ca. 30 °C) vorherrscht.
4. Einteilung
Die Kälteagglutininkrankheit kann nach Verlauf in eine akute und eine chronische Form eingeteilt werden.
4.1. Akute Kälteagglutininkrankheit
Die akute Kälteagglutininkrankheit ist ein meist passager verlaufendes Syndrom, das zwei bis drei Wochen nach einem Infekt (meist Mykoplasmen, seltener EBV, CMV, Röteln) auftritt. Häufig heilt sie innerhalb von drei bis vier Wochen spontan aus.
4.2. Chronische Kälteagglutininkrankheit
Die chronische Kälteagglutininkrankheit tritt meist im Rahmen von B-Zell-Lymphomen auf. Weiterhin existiert auch eine sehr seltene idiopathische Form, die vor allem bei älteren Menschen vorkommt. Diese kann als eigenständige lymphoproliferative Erkrankung angesehen werden. Im Gegensatz zum Morbus Waldenström fehlt bei dieser monoklonalen Gammopathie die MYD88-L265P-Mutation.
5. Symptome
Leitsymptom der Kälteagglutininkrankheit ist eine Akrozyanose bei Kälteexposition, die bei Erwärmung reversibel ist. Ein Raynaud-Syndrom ist ebenfalls möglich. Weiterhin können allgemeine Anämiesymptome entstehen, z.B. Müdigkeit, Kopfschmerzen, Belastungsdyspnoe, Tachykardie oder Schwindel. Beim Verzehr kalter Speisen und Getränke kann es zu einer Dysphagie kommen.
Als Zeichen der intravasalen Hämolyse können Fieber, Hämoglobinurie, akutes Nierenversagen und Ikterus vorkommen. Weiterhin sind eine Urtikaria, Livedo reticularis sowie Nekrosen möglich.
6. Diagnostik
Eine Autoagglutination des Blutes bei Raumtemperatur ist bereits hinweisgebend für eine Kälteagglutininkrankheit. Diese führt meist zu typischen Fehlermeldungen des Hämatologiegerätes bei der Blutbild-Untersuchung. Gelegentlich fallen auch EDTA-Blutproben als "geronnen" auf. Zur weiteren Abklärung können Hämolyseparameter hilfreich sein.
Der Kälteagglutinin-Titer bei 4 °C sowie die Avidität (Thermalamplitude) können gemessen werden. Dabei muss das Blut sofort warm zentrifugiert oder warm ins Labor geschickt werden (Warmblutprobe). Relevant sind meist Titer über 1:1.000 sowie Antikörper mit hoher Avidität Bei der akuten Form liegt meist eine polyklonale IgM-Vermehrung zu Grunde, während bei der chronischen Form monoklonale IgM-Antikörper eine Gammopathie verursachen.
Wegweisend für die Diagnostik der Kälteagglutininkrankheit ist der Coombs-Test. Der direkte Coombstest ist positiv, der monospezifische direkte Coombstest zeigt typischerweise eine Komplementbeladung (C3d, C3c).
Bei Kälteantikörpern ist weiterhin die Bestimmung der Art der Kälteagglutinine diagnostisch hilfreich:
- Kälteagglutinine vom Typ anti-i-Kälteantikörper finden sich im Rahmen einer EBV-Infektion und bei Lymphomen
- Kälteagglutinine vom Typ anti-l-Kälteantikörper kommen bei Mykoplasmen-Infektionen und benigner monoklonaler Gammopathie vor.
7. Differenzialdiagnostik
Die Kälteagglutininkrankheit muss von einer AIHA vom Wärmetyp, einer paroxysmalen Kältehämoglobinurie, einem Hämolytisch-urämischem Syndrom und einer medikamentös induzierten AIHA abgegrenzt werden.
8. Therapie
Neben Beseitigung der ursächlichen Erkrankung erfolgt eine symptomatische Therapie: Schutz vor Kälte, insbesondere im Bereich der Akren, ist eine wichtige und in leichten Fällen ausreichende Maßnahme. Glukokortikoide und eine Splenektomie sind unwirksam. Bei chronischen Fällen mit wiederholten Hämolysen werden daher individuell Biologika und Zytostatika eingesetzt:
- Rituximab ggf. in Kombination mit Bendamustin
- bei Nichtansprechen: Cyclophosphamid, Fludarabin, Bortezomib, Chlorambucil
In schweren Fällen kann zusätzlich eine Plasmapherese zur Elimination bereits zirkulierender Autoantikörper erfolgen. Bei einer sehr schweren hämolytischen Krise kann die Gabe von Eculizumab erwogen werden. Sutimlimab, ein monoklonaler Anti-C1s-Antikörper, ist seit Februar 2022 in den USA zugelassen.
Bluttransfusionen sollten nur nach strenger Indikationsstellung erfolgen. An eine Supplementation an Folsäure und Vitamin B12 ist zu denken. Bei ausgeprägter Hämolyse kann weiterhin zur Thromboembolieprophylaxe Heparin eingesetzt werden.
9. Literatur
- Berentsen S et al. Cold agglutinin disease: current challenges and future prospects, J Blood Med. 2019; 10: 93–103., abgerufen am 15.08.2019
- UpToDate Cold agglutinin disease abgerufen am 29.09.2022