Fruquintinib

Fruquintinib hat eine aromatische heteropolyzyklische Struktur. Es handelt sich um ein Chinazolin-Derivat, das durch [2-Methyl-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]oxy-, Methoxy- und Methoxygruppen an den Positionen 4, 6 bzw. 7 substituiert ist. Die Summenformel ist C₂₁H₁₉N₃O₅. Der chemische Name ist

• 6-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy-N,2-dimethyl-1-benzofuran-3-carboxamide (IUPAC)

Die molare Masse beträgt 393,4 g/mol, der Oktanol-Wasser-Koeffizient (logP) 3,12. Die CAS-Nummer lautet 1194506-26-7. Die Substanz liegt bei Raumtemperatur als weißes bis cremefarbenes Pulver vor, das in Wasser praktisch unlöslich ist (0,9 mg/l).^[1]

Fruquintinib ist ein selektiver Tyrosinkinaseinhibitor an VEGFR -1, VEGFR-2 und VEGFR-3. In vitro wird die durch VEGF-vermittelte Proliferation von Endothelzellen und die Tubulusbildung gehemmt. Dadurch wird in vivo die Angiogenese des Tumors und damit sein Wachstum gehemmt.^[1][2]

Fruquintinib wird nach oraler Aufnahme rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2 Stunden, Steady-State nach 14 Tagen erreicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt 95 %, das Verteilungsvolumen 48,5 Liter (ca. 0,7 l/kgKG). Die Biotransformation in der Leber erfolgt vor allem über die Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4, in geringem Umfang auch durch CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 durch Oxidation, Demethylierung und Hydrolyse. Die Metabolite werden mit Glucuronsäure und Schwefelsäure konjugiert. Die Elimination erfolgt zu 60 % (davon nur 0,5 % unverändert) mit dem Urin, zu 30 % (davon 5 % unverändert) mit der Fäzes. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 42 Stunden.^[2]

Fruquintinib ist indiziert als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasierendem kolorektalem Karzinom (mCRC), die bereits früher mit verfügbaren Standardtherapien, einschließlich Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierten Chemotherapien, Anti-VEGF-Arzneimitteln und Anti-EGFR-Arzneimitteln, behandelt wurden und bei denen die Erkrankung nach der Behandlung mit Trifluridin/Tipiracil oder Regorafenib fortgeschritten ist, oder die diese Behandlung nicht vertragen.^[2]

Fruquintinib steht in Form von Hartkapseln zur oralen Anwendung zur Verfügung.

Es wird eine Dosis von 5 mg einmal täglich empfohlen, die an 21 aufeinander folgenden Tagen eingenommen werden soll. Danach folgt eine 7-tägige Behandlungspause. Die Behandlung wird bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler toxischer Effekte fortgesetzt.^[2]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Fruquintinib sind:^[1][2]

• Hypertonie, einschließlich Auslösung einer hypertensiven Krise
• Anorexie
• Proteinurie
• Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom
• Hypothyreose
• Dysphonie
• Bauchschmerzen, Diarrhö, schwere gastrointestinale Blutungen, Darmperforation
• Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie
• Fatigue

Unter der Behandlung können Infektionen auftreten, die vor allem den Urogenitaltrakt, die oberen Atemwege und die Lunge. Lungenentzündungen und Sepsis können tödlich verlaufen.

Bei fast der Hälfte der behandelten Patienten kommt es zur Leberschädigung (ALAT ↑, ASAT ↑, Bilirubin ↑).

In Einzelfällen kann sich eine posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) entwickeln.

Die Wundheilung kann gestört sein. Vorsicht ist auch bei Patienten mit vorausgegangenen thromboembolischen Ereignisse geboten.

Starke CYP3A-Induktoren können die Wirksamkeit von Fruquintinib vermindern, starke CYP3A-Inhibitoren verstärken.

• Überempfindlichkeit gegen Fruquintinib oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

Bei tierexperimentelle Studien wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt. Während der Schwangerschaft darf Fruquintinib nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung und für mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis Fruquintinib eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.^[2]

Es liegen bisher (2024) keine Daten zur Anwendung von Fruquintinib während der Stillzeit vor. Deshalb soll während der Behandlung und für 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht gestillt werden.^[2]

Es liegen aktuell (2024) keine Erfahrungen zur Symptomatik einer Überdosierung oder Vergiftung mit Fruquintinib vor. Es ist davon auszugehen, dass es zu schweren kardiovaskulären und gastrointestinalen Störungen kommen kann. Eine primäre Giftentfernung durch Verabreichung von Aktivkohle kann innerhalb einer Stunde nach der Ingestion erfolgen. Die weitere Behandlung erfolgt in jedem Fall symptomatisch. Ein spezifisches Antidot steht bisher (2024) nicht zur Verfügung. Aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften (hohe Plasmaproteinbindung) ist eine sekundäre Giftentfernung durch Hämodialyse nicht effektiv.

Fruquintinib wurde 2023 durch die FDA^[3] und 2024 von der EMA zugelassen.^[4]

• L01EK04 - Antineoplastische und immunmodulierende Mittel - Antineoplastische Mittel - Proteinkinase-Inhibitoren - Vaskulärer endothelialer Wachsstumsfaktor-Rezeptor (VEGFR)-Tyrosinkinase-Inhibitoren

• Drugbank - Fruquintinib, abgerufen am 23.07.2024
• Gelbe Liste Wirkstoffe - Fruquintinib, abgerufen am 23.07.2024
• Pharmazeutische Zeitung Arzneistoffe - Fruquintinib, abgerufen am 02.08.2024
• PubChem: 44480399
• MeSH: 2002563