Zytomegalie-Pneumonie

Das Zytomegalievirus gehört zur Familie der Herpesviren. Es besitzt bei immunkompetenten Personen nur eine geringe Pathogenität. Aufgrund regionaler Auswertungen ist von einer Seroprävalenz von ca. 50 % in der deutschen Bevölkerung auszugehen. Weltweit kann sie je nach sozioökonomischer Struktur bis zu 100 % betragen.^[1]

Das Virus wird über Körperflüssigkeiten (Speichel, Urin, Genitalsekrete, Muttermilch, Blut, Organtransplantation) übertragen. Nach der Primärinfektion persistiert CMV lebenslang in hämatopoetischen Stammzellen und Leukozyten (v.a. Monozyten) in der Latenzphase und kann bei Immunsuppression reaktiviert werden. Die Inkubationszeit beträgt etwa 4–6 Wochen.^[1]

Besonders gefährdet sind:

• Patienten nach Organtransplantation (insbesondere Lungentransplantation) oder Stammzelltransplantation
• Patienten mit HIV/AIDS (vor allem bei CD4-Zellzahl < 50/µl)
• Patienten unter intensiver Immunsuppression (z.B. bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen)
• Intensivpatienten unter maschineller Beatmung und Sepsis

Das 180 nm große CMV-Viruspartikel enthält im Kapsid eine doppelsträngige DNA und trägt an seiner Hülle verschiedene Glykoproteine, über die es an die Wirtszelle bindet und mit der Zellmembran fusioniert. Nach Freisetzung des viralen Genoms im Zellkern repliziert das Virus langsam. Infizierte Zellen sind charakteristisch vergrößert und weisen intranukleäre Einschlusskörperchen auf – sogenannte Eulenaugenzellen.^[1]

Pulmonale CMV-Zielzellen sind vor allem Alveolarepithelien, Endothelzellen, Fibroblasten und Makrophagen. Die Lungenschädigung entsteht sowohl durch die direkte zytopathische Wirkung des Virus als auch durch indirekte immunologische Mechanismen, die z.B. bei Lungentransplantierten eine chronische Lungentransplantationsdysfunktion (CLAD) induzieren oder den Weg für Superinfektionen (z. B. mit Aspergillus spp., Pneumocystis jirovecii) bereiten können.^[1]

Pathogenetisch unterscheidet man:

• Primärinfektion eines seronegativen Empfängers durch einen seropositiven Spender (sog. „Mismatching")
• Reaktivierung einer latenten CMV-Infektion unter Immunsuppression

Histologisch findet sich das Bild eines diffusen Alveolarschadens mit charakteristischen vergrößerten Zellen und intranukleären Einschlusskörperchen. Der Nachweis kann immunhistochemisch (CMV-Antigen), molekularbiologisch (CMV-DNA mittels PCR) oder mikroskopisch geführt werden. Die gesicherte Diagnose der CMV-Pneumonie setzt neben dem Erregernachweis im Lungengewebe stets eine passende Klinik und Bildgebung sowie den Ausschluss wahrscheinlicherer anderer Erreger voraus.^[1]

Die klinischen Beschwerden sind unspezifisch und nicht sicher von einer bakteriellen Pneumonie oder einer Abstoßungsreaktion zu unterscheiden. Typische Symptome sind:^[1]

• Fieber (oft nicht sehr hoch)
• Dyspnoe
• trockener Husten
• Myalgien, Arthralgien
• Tachypnoe

Der Verlauf ist meist subakut bis chronisch. Bei schwerem Verlauf kann eine Beatmungspflichtigkeit entstehen. Extrapulmonale Manifestationen der CMV-Erkrankung umfassen u.a. Hepatitis, Pankreatitis, Enzephalitis, Chorioretinitis, CMV-Kolitis und CMV-Ösophagitis.^[1]

Die Diagnostik muss unter Einsatz laborchemischer, radiologischer, endoskopischer und pathologischer Möglichkeiten erfolgen, da Symptomatik und Erstbefunde meist wenig wegweisend sind.^[1]

Bildgebung

Im Röntgen-Thorax zeigt sich das Bild einer interstitiellen Pneumonie mit diffusen Infiltraten. Im CT-Thorax finden sich bilaterale Milchglasinfiltraten, Bereiche mit Konsolidierungen, noduläre Veränderungen, verdickte bronchovaskuläre Bündel, Tree-in-bud-Zeichen, retikuläre Veränderungen und gelegentlich kleine Pleuraergüsse. Hiläre Lymphknotenschwellungen fehlen typischerweise.^[1]

Labordiagnostik und Virologie

Die PCR ist der bevorzugte Test zum Virusnachweis und kann sowohl im Blut als auch im Plasma durchgeführt werden. Die früher eingesetzte Bestimmung des CMV-Antigens pp65 in Leukozyten ist durch die PCR abgelöst worden.^[1] Eine negative Blut-PCR schließt eine CMV-Endorganerkrankung nicht sicher aus – insbesondere bei HIV-Patienten kann eine invasive Lungenerkrankung ohne nachweisbare Virämie vorliegen. Umgekehrt belegt eine positive Virämie allein noch keine Endorganerkrankung. Serologische Tests (CMV-IgM, IgG) werden bei immunsupprimierten Patienten nicht empfohlen, da die Antikörperbildung supprimiert sein kann.^[1]

Bronchoskopie und Biopsie

Für eine gesicherte Diagnose der CMV-Pneumonie sind Proben aus der Lunge erforderlich. Goldstandard ist die transbronchiale Biopsie mit Nachweis von CMV-Antigen (Immunhistochemie), CMV-DNA (PCR) oder Eulenaugenzellen (Mikroskopie); dies erlaubt zugleich die Abgrenzung gegenüber einer Abstoßungsreaktion bei transplantierten Patienten.^[1]

Ist eine Biopsie nicht möglich, kann eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) mit CMV-PCR durchgeführt werden. Bei Transplantationspatienten weist die BAL-PCR eine hohe Sensitivität und Spezifität auf; ein negatives Ergebnis macht eine CMV-Pneumonie in diesem Kollektiv sehr unwahrscheinlich.^[1] Die BAL ermöglicht zudem den Ausschluss weiterer Erreger (z.B. Mycoplasma pneumoniae, Pneumocystis jirovecii, Legionella spp.).

Bei HIV-Patienten ist CMV in der BAL häufig nur ein Begleitbefund ohne pathogenetische Relevanz (sog. „bystander shedding"). Eine positive BAL-CMV-PCR bei AIDS-Patienten sollte daher primär zur intensivierten Suche nach wahrscheinlicheren Erregern (v.a. Pneumocystis jirovecii, Mykobakterien) führen. Die klinische Bedeutung muss anhand von Klinik, Histologie und Ausschlussdiagnostik bewertet werden.^[2]

Immunkompetente Patienten bedürfen in der Regel keiner antiviralen Therapie. Bei immunsupprimierten Patienten ist eine schnelle und ausreichend dosierte antivirale Behandlung erforderlich. Ziel ist die Hemmung der Virusreplikation. Eine vollständige Viruselimination ist mit den verfügbaren Medikamenten nicht möglich.^[1]

Mittel der Wahl bei schwerer invasiver CMV-Pneumonie ist Ganciclovir intravenös. Orales Valganciclovir kommt bei leichterem Verlauf oder als Deeskalation (Step-down) nach klinischer Stabilisierung in Betracht, sofern eine ausreichende enterale Resorption gesichert ist. Bei Resistenz gegen Ganciclovir (insbesondere UL97-Mutation) oder bei Unverträglichkeit steht Foscarnet als Reservemittel zur Verfügung.^[1]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die Therapiedauer beträgt mindestens zwei Wochen. Das Ziel ist eine nicht mehr quantifizierbare Viruslast (< 200 IU/ml im hochsensitiven Assay). Regelmäßige Blutbild- und Kreatinin-Kontrollen sind wegen Myelosuppression und Nephrotoxizität aller CMV-Virostatika obligat. Bei transplantierten Patienten sollte zudem eine individuelle Reduktion der Immunsuppression erwogen werden. Letermovir ist zur CMV-Prophylaxe nach allogener Stammzelltransplantation zugelassen. CMV-Immunglobuline werden nicht routinemäßig empfohlen.^[1]

Prophylaxe

Leitlinien empfehlen für Hochrisikopatienten – insbesondere bei D+/R−-Konstellation (seropositiver Spender, seronegativer Empfänger) – den Einsatz einer Primärprophylaxe mit Valganciclovir innerhalb von 10 Tagen nach Transplantation. Dauer (3–12 Monate) und Substanzwahl hängen stark von Transplantationsart, Donor-/Rezipienten-Serostatus und individuellem Risikoprofil ab und sollten entsprechenden Fachgesellschaftsempfehlungen folgen. Transplantierte Patienten, bei denen in den ersten 6 Monaten eine CMV-Infektion verhindert werden konnte, zeigten eine deutlich bessere 5-Jahres-Überlebensrate (71 % vs. 53 %).^[1]

Bei hämatoonkologischen Patienten nach Stammzelltransplantation ist die CMV-Pneumonie eine schwerwiegende Komplikation mit einer Mortalität von 30 bis 50 %.^[1] Frühe Diagnose und gezielte antivirale Therapie verbessern die Prognose entscheidend.