Heparin-induzierte Thrombozytopenie

Nach Ätiologie unterscheidet man zwei Formen der Heparin-induzierten Thrombozytopenie:

• HIT Typ I (häufigere, nicht-immunologische Frühform): ist klinisch harmlos und beruht auf direkten Wechselwirkungen von Heparin mit den Thrombozyten (heparinbedingte Hemmung der Adenylatcyclase).
• HIT Typ II (seltenere, immunologisch bedingte Form): ist klinisch potentiell lebensbedrohlich. Es kommt zur Immunreaktion und Ausbildung von Antikörpern gegen den Komplex aus Plättchenfaktor 4 (PF4) und Heparin.

Hinweis: In seltenen Fällen werden auch Antikörper gefunden, die gegen andere Antigene als PF4 gerichtet sind, vor allem gegen IL-8 und NAP-2. Ein verwandtes, ebenfalls PF4-vermitteltes Krankheitsbild ist die Vakzin-induzierte immunthrombotische Thrombozytopenie (VITT), die ohne vorherige Heparinexposition auftreten kann.^[1]

Es ist davon auszugehen, dass bis zu 5 % der mit unfraktioniertem Heparin (UFH) behandelten Patienten Antikörper ausbilden. Die Bildung von Antikörpern führt aber nicht immer zu klinischen Symptomen. Das höchste Risiko eine symptomatische HIT zu entwickeln, haben kardiochirurgische Patienten (bis zu 3 %) und Patienten nach großen vaskulären Eingriffen (0,5 bis 1 %), die unfraktioniertes Heparin (UFH) erhalten haben. Das allgemeine Risiko für die Ausbildung einer HIT nach der Gabe von unfraktioniertem Heparin (UFH) wird in der Literatur ca. zehnmal höher angegeben, als nach der Gabe von niedermolekularem Heparin (NMH).^[2] Zur Prophylaxe der HIT Typ II ist daher eine Behandlung mit NMH zu bevorzugen.

Die HIT Typ I verläuft in der Regel asymptomatisch. Sie tritt innerhalb der ersten 5 Tage nach Beginn der Heparintherapie auf und präsentiert sich mit einer gering ausgeprägten Thrombozytopenie. Die Thrombozytenzahl fällt normalerweise um maximal 30 % des Ausgangswertes. Sie führt in der Regel nicht zu Thrombosen. Die Heparintherapie kann unter engmaschiger Kontrolle fortgeführt werden.

Bei der HIT Typ II kommt es zu einem ausgeprägten Abfall der Thrombozytenzahl um mindestens 50 % des Ausgangswertes (meist unter 100.000 Thrombozyten/μl). Die Thrombozyten werden durch die Antikörper aktiviert, was zu einer Freisetzung prokoagulatorischer Mikropartikel und Thrombozytenproteine (z.B. Plättchenfaktor 4) durch die Thrombozyten führt. Der freigesetzte PF4 bindet und neutralisiert freies Heparin. Außerdem bindet PF4 an Heparansulfat in der Endothelzellmembran, was eine Endothelzellaktivierung mit gesteigerter Thrombinbildung zur Folge hat.

Die Thrombozytenaktivierung begünstigt somit die Ausbildung von arteriellen oder venösen Thromben und die Entstehung von Mikrozirkulationsstörungen. Aufgrund der Gerinnungsaktivierung haben die Patienten typischerweise trotz niedriger Thrombozytenzahl keine Blutungszeichen.

Bei erstmaliger Sensibilisierung tritt eine HIT Typ II typischerweise zwischen Tag 5 und Tag 10 nach Beginn der Heparingabe auf, selten bis Tag 14.^[3] Patienten, bei denen infolge einer vorangegangenen Heparinexposition – insbesondere innerhalb der letzten 30, seltener bis 100 Tage – noch HIT-Antikörper zirkulieren, können dagegen schon innerhalb weniger Stunden bis Tage nach erneuter Heparingabe einen raschen Thrombozytenabfall entwickeln (Gedächtnisfunktion des Immunsystems).^[3]

Im Bereich der Injektionsstelle (bei subkutaner Verabreichung) findet sich bei der HIT Typ II häufig eine immunologisch vermittelte Nekrose der Haut. Dieses Symptom sollte sofort den Verdacht auf eine HIT wecken.

Vor jeder Gabe von unfraktioniertem Heparin wird die Thrombozytenzahl bestimmt (Ausgangswert). Zusätzlich ist eine regelmäßige Kontrolle unter Therapie mit UFH durchzuführen, um eine HIT schnell erkennen zu können. Bei ausschließlicher Gabe von NMH kann die Kontrolle in der Regel entfallen oder in größeren Abständen erfolgen.^[4] Wie wahrscheinlich im konkreten Fall eine HIT Typ II ist, kann durch den HIT-Score (4T-Score) abgeschätzt werden. Bei niedriger Vortestwahrscheinlichkeit (4T-Score ≤ 3 Punkte) ist eine HIT sehr unwahrscheinlich, und die Aussagekraft der Labordiagnostik gering.

Berechnung des HIT-Scores. Credits: Silva Kunz

Zusätzlich können Antikörper gegen den PF4/Heparin-Komplex mittels Enzymimmunoassays (ELISA) im Serum nachgewiesen werden. Weiterhin gibt es auch funktionelle Tests, wie z.B. den HIPA-Test (Heparininduzierter Plättchen-Aktivierungstest) oder das Serotonin-Freisetzungs-Assay, die eine diagnostische Relevanz haben. Werden bei den Antikörpertests keine Antikörper nachgewiesen, schließt das eine HIT Typ II aus. Der alleinige Nachweis von Anti-PF4/Heparin-Antikörpern im Antigentest beweist eine HIT jedoch nicht – erst ein zusätzlich positiver Funktionstest sichert die Diagnose.^[5] Bei ausreichendem klinischen Verdacht (4T-Score > 3) wird daher folgender Algorithmus angewendet:

• 4T-Score bestimmen
• bei mittlerer bis hoher Wahrscheinlichkeit: Antigentest
• bei positivem Antigentest zusätzlich Funktionstest zur Diagnosesicherung.^[5]

• Bis zum Beweis des Gegenteils muss jeder Thrombozytenabfall nach Heparingabe auf weniger als 50 % des Ausgangswertes bzw. auf absolute Werte unter 100.000 Thrombozyten/μl als HIT Typ II angesehen werden.
• Vor der Diagnostik einer HIT Typ II muss der Ausschluss einer EDTA-Pseudothrombozytopenie erfolgen.
• Patienten mit einer HIT Typ II in der Anamnese dürfen weder therapeutisch noch prophylaktisch mit Heparin behandelt werden.

Differentialdiagnosen der HIT Typ II sind:

Außer Heparin können auch andere Medikamente durch Anlagerung an die Thrombozytenoberfläche Neoantigene bilden und zu einer antikörperbedingten Immunthrombozytopenie führen. Beschrieben ist dies zum Beispiel für Rifampicin.

Bereits bei klinischem Verdacht muss Heparin sofort abgesetzt und auf eine andere Form der Antikoagulation umgestiegen werden. Dazu bieten sich vor allem Fondaparinux oder Danaparoid an. Der Wirkstoff Argatroban kann ebenfalls angewendet werden. In herzchirurgischen Zentren wird zudem Bivalirudin off-label als Alternative eingesetzt. Das früher verwendete Lepirudin (rekombinantes Hirudin) wurde vom Markt genommen.

Zunehmend werden auch direkte orale Antikoagulanzien (z.B. Rivaroxaban, Apixaban, Dabigatran) verwendet, insbesondere nach Normalisierung der Thrombozytenzahl für die längerfristige Antikoagulation. Eine formale Zulassung für die HIT besteht nicht.^[5]

Intravasale Katheter, Stents und Vena-cava-Filter sind während der akuten HIT zu vermeiden, da sie das Risiko weiterer Thrombosen erhöhen.^[5]

Da die HIT Typ II ein Thromboserisiko für sich darstellt, wird die Antikoagulation nicht ersatzlos beendet, selbst wenn der ursprüngliche Grund der Heparinisierung nicht mehr vorliegt. Patienten mit HIT-assoziierter Thrombose benötigen eine therapeutische Antikoagulation für mindestens 3 Monate. Ohne Thrombose wird mindestens bis zur stabilen Erholung der Thrombozytenzahl über den Ausgangswert antikoaguliert.^[5]

Eine Umstellung auf eine orale Antikoagulation mit Phenprocoumon wird frühestens begonnen, wenn die Thrombozytenzahlen wieder auf Ausgangsniveau sind. Phenprocoumon senkt das antikoagulatorisch wirksame Protein C deutlich schneller als die Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren und kann die akute prokoagulatorische Phase der HIT dadurch paradoxerweise verstärken. Phenprocoumon darf in der subakuten Phase daher niemals als Monotherapie begonnen werden, sondern muss mit dem alternativen Antikoagulans (z.B. Argatroban oder Danaparoid) für mindestens 5 Tage und bis zum Erreichen des therapeutischen INR-Zielbereichs überlappend fortgeführt werden.^[3]

Cave: Ein zu früher oder ungeschützter Beginn mit Phenprocoumon kann durch den funktionellen Protein-C-Mangel zu Cumarin-induzierten Hautnekrosen oder einer venösen Extremitätengangrän (Phlegmasia coerulea dolens) mit drohendem Gliedmaßenverlust führen.^[3]

Rund 50 % der Patienten mit einer HIT Typ II entwickeln eine neue Thrombose, die zu schwerwiegenden Komplikationen bis hin zum Tod führen kann.^[3] In seltenen Fällen kann sich eine so genannte Autoimmun-HIT entwickeln. Dabei haben die gebildeten Antikörper die Eigenart, auch ohne die Anwesenheit des Heparins als Hapten den Plättchenfaktor 4 als Antigen zu erkennen.

• Herold et al.: Innere Medizin (2020)