Dabigatran

Dabigatran ist ein Benzimidazol-Derivat mit stark basischer Amidin-Funktion. Da die aktive Form oral kaum resorbiert wird, kommt die Prodrug Dabigatranetexilat nach dem Prinzip der Doppelester-Strategie zum Einsatz. Der ATC-Code lautet B01AE07.^[1] Die Summenformel lautet C₂₅H₂₅N₇O₃, die molare Masse beträgt 471,521 g/mol.

Strukturformel Dabigatran

Dabigatran hemmt Thrombin (Faktor IIa) direkt, kompetitiv und reversibel. Gehemmt werden dabei freies und fibringebundenes Thrombin. Dadurch unterbleibt die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin und damit die Thrombusbildung. Zusätzlich wird die thrombininduzierte Thrombozytenaggregation verhindert.^[1]

Nach Resorption des Prodrugs Dabigatranetexilat im Gastrointestinaltrakt wird es durch Esterasen im Blutplasma und in der Leber rasch und vollständig zur aktiven Form hydrolysiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 6,5 %. Die maximale Plasmakonzentration wird 0,5 bis 2 Stunden nach Einnahme erreicht. Am Operationstag verlängert sich dieser Zeitraum durch Narkose und gastrointestinale Parese auf etwa 6 Stunden. Nahrung verzögert den Konzentrationsgipfel um rund 2 Stunden, beeinflusst die Bioverfügbarkeit aber nicht.

Die Plasmaproteinbindung ist mit 34 bis 35 % gering, das Verteilungsvolumen beträgt 60 bis 70 l. Dabigatran wird nicht über das Cytochrom-P450-System metabolisiert, sondern zu etwa 85 % unverändert renal eliminiert. Die terminale Halbwertszeit liegt bei 12 bis 14 Stunden und steigt mit abnehmender Nierenfunktion auf etwa 18 Stunden bei einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 50 ml/min und auf rund 27 Stunden bei Werten ≤ 30 ml/min. Wegen der geringen Proteinbindung ist Dabigatran dialysabel – eine vierstündige Hämodialyse entfernt etwa 50 bis 60 % der Substanz.^[1]

Bei Erwachsenen ist Dabigatran zugelassen zur:

• Primärprävention venöser thromboembolischer Ereignisse nach elektivem Hüft- oder Kniegelenkersatz
• Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern mit mindestens einem Risikofaktor
• Behandlung der tiefen Venenthrombose (TVT) und der Lungenembolie (LE) sowie zur Prävention von Rezidiven

Bei Kindern und Jugendlichen besteht ab dem Zeitpunkt, ab dem weiche Nahrung geschluckt werden kann, bis zum Alter von 18 Jahren eine Zulassung zur Behandlung venöser Thromboembolien und zur Rezidivprophylaxe.^[1] Zur Schlaganfallprophylaxe bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern werden direkte orale Antikoagulanzien gegenüber Vitamin-K-Antagonisten bevorzugt empfohlen.^[2]

Dabigatranetexilat steht als Hartkapsel in den Wirkstärken 75 mg, 110 mg und 150 mg zur Verfügung. Für Kinder, die noch keine Kapseln schlucken können, sind zusätzlich überzogene Granulate in altersgerechten Wirkstärken verfügbar.

Die Hartkapseln müssen unzerkaut geschluckt werden und dürfen nicht geöffnet werden. Werden die Pellets ohne Kapselhülle eingenommen, steigt die Bioverfügbarkeit um bis zu 75 % und damit das Blutungsrisiko.^[1]

Die Dosierung richtet sich nach Indikation, Alter, Nierenfunktion und Begleitmedikation. Zur Schlaganfallprophylaxe bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern sowie zur Therapie von TVT und LE beträgt die Standarddosis 150 mg zweimal täglich.

Auf 110 mg zweimal täglich reduziert wird bei Patienten ab 80 Jahren sowie bei gleichzeitiger Gabe von Verapamil. Eine Dosisreduktion ist außerdem zu erwägen bei Patienten zwischen 75 und 80 Jahren, bei mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min), bei Gastritis, Ösophagitis oder gastroösophagealem Reflux sowie bei anderweitig erhöhtem Blutungsrisiko.^[1]

Zur postoperativen VTE-Prophylaxe nach elektivem Hüft- oder Kniegelenkersatz beträgt die Erhaltungsdosis 220 mg einmal täglich, bei erforderlicher Dosisreduktion 150 mg einmal täglich. Am Operationstag wird 1 bis 4 Stunden nach Eingriffsende mit der halben Erhaltungsdosis begonnen. Die Therapiedauer liegt bei 10 Tagen nach Kniegelenk- und bei 28 bis 35 Tagen nach Hüftgelenkersatz.^[1][3]

Bei akuter TVT oder LE darf Dabigatran erst nach mindestens 5 Tagen therapeutischer parenteraler Antikoagulation begonnen werden. Dies gilt auch für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen.^[1][4]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Häufigste Nebenwirkungen sind Blutungen, die in klinischen Studien bei etwa 14 % der Patienten auftraten. Schwere Blutungen waren mit unter 2 % selten. Weitere Nebenwirkungen sind:

• Abfall des Hämoglobin-Werts, Anämie
• Hämatome und Wundblutungen
• gastrointestinale Blutungen, Epistaxis und Hämaturie
• dyspeptische Beschwerden, Übelkeit und Diarrhö
• auffällige Leberfunktionswerte
• selten intrakranielle Blutungen

Dyspeptische Beschwerden sind ein häufiger Grund für den Therapieabbruch. Zur Prophylaxe gastrointestinaler Blutungen kann ein Protonenpumpenhemmer erwogen werden.^[1]

Die Kombination mit anderen Antikoagulanzien ist grundsätzlich kontraindiziert. Ausnahmen sind definierte Therapieumstellungen sowie unfraktioniertes Heparin zur Katheteroffenhaltung oder während einer Vorhofflimmerablation. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Thrombozytenaggregationshemmer sowie Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer erhöhen das Blutungsrisiko.^[1]

Dabigatranetexilat ist Substrat des ABC-Transporters P-Glykoprotein. Starke P-Glykoprotein-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Cyclosporin oder Dronedaron erhöhen die Plasmaspiegel deutlich und sind kontraindiziert. Bei Verapamil, Amiodaron, Chinidin, Ticagrelor, Clarithromycin und Posaconazol ist Vorsicht geboten, indikationsabhängig ist eine Dosisreduktion erforderlich. Die Kombination mit Tacrolimus wird nicht empfohlen. Induktoren des P-Glykoproteins wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut senken den Serumspiegel von Dabigatran und sind zu vermeiden.^[1]

Dabigatran und Dabigatranetexilat werden nicht über das Cytochrom-P450-System verstoffwechselt und zeigen in vitro keine Wirkung auf humane Cytochrom-P450-Enzyme. Entsprechende Interaktionen sind daher nicht zu erwarten.^[1]

Kontraindikationen sind:

• Überempfindlichkeit gegen Dabigatran
• schwere Niereninsuffizienz mit Kreatinin-Clearance < 30 ml/min bei Erwachsenen bzw. geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 50 ml/min/1,73 m² bei Kindern und Jugendlichen
• akute, klinisch relevante Blutungen
• Läsionen oder Zustände mit signifikantem Risiko für eine schwere Blutung, z.B. bestehende oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzera, blutungsgefährdete Malignome, kürzliche Hirn-, Rückenmarks- oder Augenoperationen, kürzliche intrakranielle Blutung, Ösophagusvarizen, arteriovenöse Malformationen oder Gefäßaneurysmen
• gleichzeitige Behandlung mit anderen Antikoagulanzien
• Leberfunktionsstörung oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt
• gleichzeitige Gabe starker P-Glykoprotein-Inhibitoren: systemisches Ketoconazol, Itraconazol, Cyclosporin, Dronedaron sowie die Fixkombination Glecaprevir/Pibrentasvir
• künstliche Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Behandlung erfordern

Vor Therapiebeginn ist die Nierenfunktion über die Kreatinin-Clearance nach der Cockcroft-Gault-Formel zu bestimmen, bei Kindern und Jugendlichen über die eGFR nach der Schwartz-Formel. Bei Patienten über 75 Jahren sowie bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz muss die Nierenfunktion mindestens einmal jährlich kontrolliert werden, zusätzlich bei jedem Verdacht auf eine Verschlechterung, etwa bei Hypovolämie, Dehydratation oder neuer Komedikation. Bei akutem Nierenversagen muss Dabigatran abgesetzt werden.^[1]

Bei Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom und vorausgegangener Thrombose wird Dabigatran nicht empfohlen. Besonders bei dreifach positivem Antikörperprofil besteht unter direkten oralen Antikoagulanzien möglicherweise ein erhöhtes Rezidivthromboserisiko gegenüber Vitamin-K-Antagonisten.^[5]

Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft sind begrenzt, im Tierversuch zeigte sich Reproduktionstoxizität. Die Anwendung darf nur bei zwingender Indikation erfolgen. Während der Therapie ist abzustillen.^[1]

Eine routinemäßige Kontrolle der Gerinnungswirkung wie bei Cumarin-Derivaten ist unter Dabigatran nicht erforderlich. In besonderen Situationen – etwa vor einem Notfalleingriff, bei schwerer Blutung oder bei Verdacht auf Überdosierung – kann die Bestimmung der Dabigatran-Wirkung sinnvoll sein.

Geeignete Parameter sind die verdünnte Thrombinzeit (dTT), die Ecarin-Clotting-Time (ECT) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Die aPTT ist breit verfügbar, jedoch wenig sensitiv und insbesondere bei hohen Plasmaspiegeln zur genauen Quantifizierung ungeeignet. Die Ergebnisse variieren je nach verwendetem Reagenz. Bei Vorhofflimmern sowie in der TVT- und LE-Therapie gelten Talwerte von dTT > 200 ng/ml, ECT > 3-fache Norm oder aPTT > 2-fache Norm als Hinweis auf ein erhöhtes Blutungsrisiko.

Cave: Der INR ist unter Dabigatran nicht verwertbar. Es wurden falsch-positiv erhöhte Werte beschrieben, weshalb INR-Bestimmungen bei Patienten unter Dabigatran nicht empfohlen sind.^[1]

Vor elektiven Eingriffen wird Dabigatran mindestens 24 Stunden vorher abgesetzt. Bei hohem Blutungsrisiko oder großen Eingriffen erfolgt das Absetzen früher, maßgeblich ist die Nierenfunktion:

• bei einer Kreatinin-Clearance ≥ 80 ml/min 2 Tage vor dem Eingriff
• bei 50 bis 80 ml/min 2 bis 3 Tage und bei 30 bis 50 ml/min 4 Tage vor dem Eingriff

Bei subakuten Eingriffen ist ein Abstand von mindestens 12 Stunden zur letzten Dosis empfohlen. Nach dem Eingriff wird die Therapie fortgesetzt, sobald eine ausreichende Hämostase gesichert ist. Ein Bridging mit Heparin ist bei elektiven Eingriffen in der Regel nicht erforderlich.^[1][6]

Cave: Bei Spinalanästhesie und Periduralanästhesie besteht das Risiko eines spinalen Epiduralhämatoms. Nach Entfernung eines Periduralkatheters müssen mindestens 2 Stunden bis zur ersten Dabigatran-Gabe vergehen.^[1]

Idarucizumab ist ein spezifisches Antidot von Dabigatran. Es ist ein humanisiertes Antikörperfragment, das Dabigatran bindet und dessen Wirkung innerhalb von Minuten aufhebt. Angewendet wird Idarucizumab bei Erwachsenen vor dringlichen Eingriffen sowie bei lebensbedrohlichen oder unkontrollierten Blutungen. Die Dabigatran-Therapie kann 24 Stunden nach Gabe von Idarucizumab wieder aufgenommen werden, sofern der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase besteht.

Alternativ kann Dabigatran durch Hämodialyse eliminiert werden. Unspezifisch kommen Prothrombinkomplex-Konzentrate oder rekombinanter Faktor VIIa in Betracht, die Datenlage hierzu ist jedoch begrenzt.^[1]

Dabigatranetexilat wurde am 18. März 2008 in der EU zugelassen, zunächst zur Primärprävention venöser Thromboembolien nach elektivem Hüft- und Kniegelenkersatz. 2011 folgte die Zulassung zur Schlaganfallprophylaxe bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern, später kamen die Therapie und Rezidivprophylaxe von TVT und LE bei Erwachsenen sowie die pädiatrische Indikation hinzu. Zulassungsinhaber ist Boehringer Ingelheim.^[1]