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Cladribin

Handelsnamen: Litak®, Leustatin®, Mavenclad®, Movectro® (obsolet)
Synonyme: 2-Chlor-2′-desoxyadenosin, Cladribinium
Englisch: Cladribine

1 Definition

Cladribin ist ein Arzneistoff aus der Klasse der Nukleosidanaloga, der für die perorale Behandlung der Multiplen Sklerose (MS) sowie in der Onkologie parenteral als Zytostatikum bei Haarzellleukämie eingesetzt wird.

2 Chemie

Cladribin ist ein weißes, kristallartiges Pulver mit der Summenformel C10H12ClN5O3. Es ist sowohl in Wasser, als auch in Ethanol nahezu unlöslich.

Cladribin ist ein Prodrug, das vor allem in B- und T-Lymphozyten zu aktivem 2-Chlorodesoxy-Adenosin-5‘-Triphosphat (2-CdATP) phosphoryliert wird.

3 Wirkmechanismus

Als chlorhaltiges Purinanalogon wirkt CdATP, der aktive Metabolit von Cladribin, durch Insertion in die DNA. Es wird anstelle des Nukleosids Desoxyadenosin eingebaut. Eine Ansammlung von CdATP tritt vor allem in Zellen mit einer hohen dCK-Aktivität und einer niedrigen Desoxynukleotidase-Aktivität auf, insbesondere in Lymphozyten und anderen Zellen des blutbildenden Systems.

Der Wirkstoff wird mithilfe von Nukleosidtransportern in die Zelle eingeschleust und dort phosphoryliert. Durch den Einbau des veränderten Nukleosids enthalten die DNA-Stränge einen zwar passenden, aber dennoch fremden Baustein. Er führt zum Abbruch der DNA-Neusynthese, da die Polymerasen nicht mehr in der Lage sind, ihre Arbeit fortzuführen. In der Folge sammeln sich DNA-Strangbrüche an und die Proteinbiosynthese wird unterbrochen. Ene weitere Zellteilung unterbleibt. Die Folge ist die Apoptose der betroffenen Zelle.

Die Zelltoxizität von Cladribin ist dosisabhängig. Im Gegensatz zu anderen Nukleosidanaloga wirkt Cladribin sowohl auf rasch proliferierende Zellen als auch auf Zellen in der Ruhephase toxisch. Nicht-hämatologische Gewebe werden durch Cladribin nicht beeinträchtigt.

4 Indikationen

4.1 Maligne Erkrankungen

In Deutschland und der Schweiz ist das Hauptanwendungsgebiet die Chemotherapie der Haarzellleukämie. Für die Zweitlinientherapie ist es in der Schweiz außerdem bei folgenden Krankheitsbilder zugelassen:

In klinischer Prüfung befindet sich der Einsatz von Cladribin als Therapeutikum bei weiteren Lymphom-Arten.

4.2 Multiple Sklerose

Cladribin wird zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit hochaktiver schubförmiger Multipler Sklerose (MS) eingesetzt, die durch klinische oder bildgebende Befunde definiert ist.

5 Darreichungsformen

6 Nebenwirkungen

7 Kontraindikationen

Cladribin ist teratogen und embryotoxisch. Es sollte daher nicht, bzw. nur nach gründlicher Nutzen-Risko-Abwägung in der Schwangerschaft verabreicht werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist während der Therapie eine Kontrazeption empfehlenswert. Eine Schwangerschaft sollte erst sechs Monate nach dem letzten Einnahmezyklus erwogen werden. Da Cladribin das Erbgut schädigen kann, sollten auch männliche Patienten während und sechs Monate nach der Therapie kein Kind zeugen.

Weitere Kontraindikationen sind:

Ausreichende Erfahrungen zur Behandlung im Kindesalter liegen bisher nicht vor. Die Anwendung von Cladribin ist bei dieser Patientengruppe daher kontraindiziert.

Beim Stillen gibt es noch keine gesicherten Ergebnisse. Deshalb darf während der Einnahmephase und bis eine Woche danach nicht gestillt werden.

8 Zulassung

Zur Behandlung der Haarzellleukämie wurde Cladribin in der EU im Jahr 2004 zugelassen. Die letzte Verlängerung der Zulassung datiert auf das Jahr 2009.

In Russland und Australien wurde Cladribin auch als Medikament für die Behandlung der Multiplen Sklerose zugelassen. Es konnte eine positive Beeinflussung des Krankheitsverlaufs einer MS nachgewiesen werden. Durch die immunsuppressive Wirkung kam es jedoch auch zu einer höheren Anfälligkeit für bestimmte Virusinfektionen. Auch Malignome traten häufiger auf. Daher wurde der EU-Zulassungsantrag für Cladribin in der MS-Therapie unter dem Namen Movectro® 2011 vom Hersteller zurückgezogen. In Russland und Australien wurde Cladribin als MS-Medikament ebenfalls vom Markt genommen.

In 2016 wurde der Wirkstoff auf der Basis weiterer Ergebnisse klinischer Studien erneut bei der EMA zur Zulassung in der Indikation MS eingereicht. Die Zulassung des Wirkstoffs unter dem Namen Mavenclad® erfolgte im August 2017.

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