Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom

Je nach verwendetem Wirkstoff und Therapiesetting variiert die Häufigkeit eines ICANS. Unter der Therapie mit Ciltacabtagen-Autoleucel sind z.B. zwischen 5 und 17 % der Patienten betroffen, bei Idecabtagen-Vicleucel bis zu 15 %. Die Inzidenz hängt insbesondere vom verwendeten CAR-Konstrukt, dem Zielantigen, der Tumorlast sowie dem Schweregrad eines begleitenden Zytokin-Freisetzungssyndroms ab.

Neben CAR-T-Zellen können auch bispezifische Antikörper zum Auslösen eines ICANS oder CRS führen. Die Häufigkeit schwankt stark – je nach verwendetem Antikörper.

Aktuell (2026) ist die Pathophysiologie des ICANS noch nicht vollständig verstanden. Dem Syndrom scheinen ähnliche Pathomechanismen zugrunde zu liegen wie dem Zytokin-Freisetzungssyndrom. Ursächlich ist eine Interleukin-6-vermittelte überschießende Freisetzung von Zytokinen. Sie führt zu einer endothelialen Dysfunktion und verursacht eine Störung der Blut-Hirn-Schranke. Dies löst eine Diffusion von Zytokinen (z.B. Interleukin-1, Interleukin-6, Interleukin-15) sowie eine verstärkte Migration von Entzündungszellen (v.a. myeloische Zellen und CAR-T-Zellen) in das ZNS aus.^[1] Ein ICANS kann dabei sowohl im Rahmen eines Zytokin-Freisetzungssyndroms als auch unabhängig davon auftreten.

Erste präklinische Daten zeigen, dass die Interleukin-1-Ausschüttung myeloischer Zellen das Auftreten einer Neurotoxizität stark beeinflusst. Eine Interleukin-1-Rezeptorblockade könnte deshalb zukünftig einen therapeutischen Angriffspunkt zur Behandlung des ICANS bieten. Weiterhin zeigen RNASeq-Daten, dass zerebrale Perizyten geringe Mengen CD19 exprimieren. Dies könnte die Neurotoxizität von Anti-CD19-Therapien erklären.^[1]

Das klinische Erscheinungsbild von ICANS ist sehr unterschiedlich und reicht von leichten Verlaufsformen bis hin zu einem rasch progredienten therapierefraktären fatalen Hirnödem. Ein frühes Leitsymptom sind häufig Wortfindungsstörungen sowie eine Dysgraphie (Veränderungen des Schriftbildes). Weitere mögliche Symptome sind:^[1]

• Myoklonien
• Tremor
• Kopfschmerzen
• Halluzinationen
• Ataxie, Dysmetrie
• Sprachstörungen (Aphasie, Dysarthrie)
• Veränderungen des Gemütszustandes, hirnorganisches Psychosyndrom
• kognitive Defizite, Denkstörungen, Bradyphrenie
• Agitation, Delirium
• Vigilanzminderung, akinetischer Mutismus
• sensomotorische Defizite
• Inkontinenz
• Epileptische Anfälle, selten Status epilepticus

Das Hirnödem ist zwar eine seltene Komplikation, es kann aber rapide verlaufen und innerhalb von 24 h zum Tod führen.

Hirnnervenausfälle (insbesondere Fazialisparesen) und ein verzögert auftretender Parkinsonismus nach BCMA-gerichteter CAR-T-Zell-Therapie treten typischerweise erst Wochen bis Monate nach Infusion auf und werden als eigenständiges, CD4⁺-T-Zell-vermitteltes Spätsyndrom (CAR-T-cell-associated immune-related adverse events, CirAE) verstanden, das von ICANS klinisch und pathophysiologisch abzugrenzen ist.^[2]

ICANS ist eine Ausschlussdiagnose, weshalb eine ausführliche Diagnostik notwendig ist. Sie umfasst:^[1]

• neurologische Basisuntersuchung vor Beginn der CAR-T-Zell-Therapie
• cCT
• MRT
• EEG
• neurologische Untersuchung im Verlauf
• Labor: CRP, Ferritin, Elektrolyte, Leber- und Nierenwerte
• Liquorpunktion nur bei entsprechender differentialdiagnostischer Fragestellung

Darüber hinaus ist der Immuneffektor-Zell-assoziierte Enzephalopathie-Score (ICE-Score) ein wichtiger Bestandteil der Diagnose des ICANS. Vor Beginn einer CAR-T-Zell-Therapie sollte deshalb ein Ausgangswert bestimmt werden, dessen Verlauf nach Applikation kontrolliert wird. Die Frequenz ist abhängig vom jeweiligen Patienten, empfohlen werden Kontrollen alle 12 h oder häufiger, bei klinischer Verschlechterung auch mehrmals täglich.^[1]

Differentialdiagnostisch müssen insbesondere ausgeschlossen werden:

• Schlaganfall
• ZNS-Infektion
• metabolische Enzephalopathie
• Medikamentennebenwirkungen
• Sepsis
• Zeichen eines erhöhten Hirndrucks

Die Therapie richtet sich nach dem Schweregrad des ICANS sowie dem jeweiligen ICE-Score.

• Grad 1: engmaschige neurologische Überwachung, Glukokortikoide meist nicht erforderlich
• Grad ≥ 2: Dexamethason als Standardtherapie
• Grad ≥ 3: intensivmedizinische Überwachung und hochdosierte Glukokortikoide

Tocilizumab ist bei isoliertem ICANS ohne begleitendes Zytokin-Freisetzungssyndrom nicht empfohlen, da es die Blut-Hirn-Schranke nur unzureichend überwindet. Ein Einsatz ist nur bei gleichzeitig bestehendem CRS sinnvoll.

In der Zweitlinie kommt bei refraktärem ICANS zunehmend Anakinra zum Einsatz, Siltuximab wird nur in Einzelfällen eingesetzt. Eine intrathekale Therapie (z.B. mit Dexamethason oder Methotrexat) gilt weiterhin als experimentell und bleibt spezialisierten Zentren vorbehalten.^[3]

Zur Vorbeugung des ICANS wird bei Hochrisikopatienten Levetiracetam eingesetzt, üblicherweise für 30 Tage nach CAR-T-Zell-Infusion. Weitere prophylaktische Maßnahmen umfassen eine neurologische Basisuntersuchung vor Therapiebeginn, die Optimierung von Blutdruck, Elektrolyten und Stoffwechsellage sowie ein engmaschiges Monitoring, insbesondere in den ersten 10 Tagen nach Infusion.

Nach abgeklungenem ICANS werden neurokognitive Verlaufskontrollen empfohlen. Bei persistierenden neurologischen Defiziten kann eine Rehabilitation indiziert sein. Entsprechend den lokalen Empfehlungen gilt bis zur vollständigen neurologischen Erholung in der Regel ein Fahrverbot. Nach schweren ICANS-Verläufen wird eine längerfristige Verlaufsbeobachtung empfohlen.