Sonidegib

Sonidegib hat sie Summenformel C₂₆H₂₆F₃N₃O₃. Das Molekulargewicht beträgt 485,5 g/mol. Der Wirkstoff liegt als Diphosphat vor.

Sonidegib hemmt den Hedgehog-Signalweg (Hh), indem es an den Smoothened-Rezeptor (SMO) bindet. Dabei handelt es sich um einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, der den Hh-Übertragungsweg aktiviert und dadurch onkogene Transkriptionsfaktoren freisetzt, welche die Transkription von Hh-Targetgenen induzieren. Letzere steuern die Proliferation und Differenzierung der Zelle. Ein aberranter Hh-Übertragungsweg ist an der Pathogenese verschiedener Tumorarten beteiligt. Sonidegib bindet an den Smoothened-Rezeptor und hemmt die Signalübertragung. Bei Hh-abhängigen Tumorzellen kommt es dadurch zu einer Apoptose.

Nach oraler Einnahme von Sonidegib wird die maximale Plasmakonzentration nach 2-4 Stunden erreicht. Der Wirkstoff wird zu über 97 % an Plasmaproteine gebunden. Sonidegib wird primär über CYP3A4 metabolisiert. Hauptmetabolit ist ein pharmakologisch inaktives Hydrolyseprodukt von Sonidegib. Sonidegib und seine Metaboliten werden in erster Linie über die Leber eliminiert. Über 90% der gegebenen Dosis finden sich in den Fäzes, weniger als 2% im Urin. Die geschätzte Eliminationshalbwertszeit von Sonidegib beträgt etwa 28 Tage.

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurden nicht untersucht. Aufgrund der geringen renalen Ausscheidung ist bei Nierenfunktionsstörungen keine Veränderung der systemischen Exposition gegenüber Sonidegib zu erwarten.

• Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom (BCC), die für eine kurative Operation oder eine Strahlentherapie nicht in Frage kommen^[1]

Der Wirkstoff wurde in klinischen Studien auch bei anderen malignen Tumoren getestet, u.a. beim Mammakarzinom, Pankreaskarzinom, Melanom, Medulloblastom und NSCLC.

• Hartkapseln á 200 mg Sonidegib

Die empfohlene Dosis ist 200 mg Sonidegib oral einmal täglich. Die Einnahme sollte mindestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor der nächsten Mahlzeit erfolgen.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Folgende Nebenwirkungen traten unter Sonidegib sehr häufig (≥1/10) oder häufig (≥1/100, <1/10) auf:

• Stoffwechsel: Inappetenz, Dehydratation
• Nervensystem: Dysgeusie, Kopfschmerzen
• Gastrointestinaltrakt: Erbrechen, Übelkeit, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Obstipation, GERD
• Haut: Alopezie, Pruritus, Exanthem
• Bewegungsapparat: Muskelkrämpfe, Myalgie, Myopathie, Muskelschwäche
• Geschlechtsorgane: Amenorrhö
• Allgemein: Fatigue, Schmerzen, Gewichtsabnahme
• Laborwertveränderungen: Hämoglobin ↓, Lymphozytenzahl ↓, Serumkreatinin ↑, Kreatinphosphokinase (CK) ↑, Blutzucker ↑, Lipase ↑, ALT ↑, AST ↑, Serumamylase ↑

Sonidegib wird primär über CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Gabe starker CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ritonavir, Telithromycin, Ketoconazol u.v.a.) und -Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut u.v.a.) kann den Plasmaspiegel von Sonidegib signifikant erhöhen bzw. vermindern.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Frauen im gebärfähigen Alter ohne sichere Schwangerschaftsverhütung

Sonidegib ist wie andere Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren hochgradig teratogen und fetotoxisch. Es darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Die Gabe von Sonidegib kann zum Tod des Embryos führen oder schwere Geburtsfehler verursachen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sind innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung mit Sonidegib und während der Behandlung mit Sonidegib monatlich Schwangerschaftstests durchzuführen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie mit dem Sonidegib und noch 20 Monate nach der letzten Dosis auf auf Geschlechtsverkehr verzichten oder 2 empfohlene Methoden der Schwangerschaftsverhütung anwenden.

Männer müssen während der Einnahme von Sonidegib und noch 6 Monate nach Behandlungsende beim Geschlechtsverkehr ein Kondom (ggf. mit Spermizid) benutzen.

Patienten dürfen während der Behandlung mit Sonidegib und nach Behandlungsende mindestens 20 Monate lang an keiner Blutspende und 6 Monate an keiner Samenspende teilnehmen.

Sonidegib wurde 2015 von der FDA und der EMA zur Behandlung des Basalzellkarzinoms zugelassen. Hersteller ist Novartis.

Die Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Vismodegib) wurde vom G-BA auf der Grundlage der vom IQWiG gesichteten Daten wie folgt festgelegt:^[2]

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

Die Jahrestherapiekosten von Sonidegib betragen rund 83.000 €.^[2]