Vismodegib

Vismodegib hat sie Summenformel C₁₉H₁₄Cl₂N₂O₃S. Das Molekulargewicht beträgt 421,53 g/mol. Der Wirkstoff liegt als Feststoff vor.

Vismodegib hemmt den Hedgehog-Signalweg (Hh), genauer gesagt den Sonic-hedgehog-Signalweg (Shh), indem es an den Smoothened-Rezeptor (SMO) bindet. Dabei handelt es sich um einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor der Klasse F, der den Hh-Übertragungsweg aktiviert und dadurch onkogene Transkriptionsfaktoren freisetzt. Sie induzieren die Transkription bestimmter Zielgene, welche die Proliferation und Differenzierung der Zelle steuern. Eine Fehlsteuerung des Hedgehog-Signalwegs ist an der Pathogenese verschiedener Tumorarten beteiligt und dann für das Überleben der Tumorzelle revelant. Vismodegib bindet an den Smoothened-Rezeptor und hemmt die Signalübertragung. Bei Hh-abhängigen Tumorzellen kommt es dadurch zu einer Apoptose und zu einer Regression des Tumors.

Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis beträgt die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Vismodegib rund 31%. Die Resorption wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Der Wirkstoff wird im Blut zu rund 97 % an Plasmaproteine gebunden. Vismodegib wird durch Oxidation, Glucuronidierung und Spaltung des Pyridinrings metabolisiert. An der insgesamt langsam verlaufenden Metabolisierung ist CYP2C9 beteiligt.

Vismodegib und seine Metaboliten werden in erster Linie über die Leber eliminiert. Über 80% der gegebenen Dosis finden sich in den Fäzes, weniger als 5% im Urin. Die geschätzte Eliminationshalbwertszeit von Vismodegib beträgt etwa 12 Tage.

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung war das pharmakokinetische Profil von Vismodegib vergleichbar mit dem gesunder Patienten. Dieses Ergebnis basiert jedoch auf einer relativ geringen Fallzahl. Aufgrund der geringen renalen Ausscheidung ist bei leichter bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion keine Veränderung der systemischen Exposition gegenüber Vismodegib zu erwarten.

Vismodegib ist bei folgenden Indikationen zugelassen:^[1]

• symptomatisches metastasiertes Basalzellkarzinom (BCC)
• lokal fortgeschrittenes Basalzellkarzinom, bei dem der Patient für eine Operation oder Strahlentherapie nicht geeignet ist

• Hartkapseln á 150 mg Vismodegib

Die empfohlene Dosis ist 150 mg Vismodegib oral einmal täglich.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Folgende Nebenwirkungen traten unter Vismodegib sehr häufig (≥1/10) oder häufig (≥1/100, <1/10) auf:

• Stoffwechsel: Inappetenz, Dehydratation
• Nervensystem: Dysgeusie, Hypogeusie, Ageusie
• Gastrointestinaltrakt: Erbrechen, Übelkeit, Diarrhö, Dyspepsie, Obstipation, Abdominalschmerzen, Oberbauchschmerzen
• Haut: Alopezie, Pruritus, Exanthem, Madarosis, anomales Haarwachstum
• Bewegungsapparat: Muskelspasmen, Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Leistenschmerzen
• Geschlechtsorgane: Amenorrhö
• Allgemein: Müdigkeit, Schmerzen, Gewichtsabnahme, Asthenie
• Laborwertveränderungen: Kreatinphosphokinase (CK) ↑, ALT ↑, AST ↑

Zwischen Vismodegib und CYP450-Inhibitoren (z.B. Itraconazol) sind keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen zu erwarten. Das gleiche gilt für Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und Stoffen, die den pH-Wert erhöhen (z.B. Protonenpumpenhemmern).

Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP450-Induktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin oder Phenytoin) sollte vermieden werden, da eine verringerte Wirksamkeit von Vismodegib nicht ausgeschlossen werden kann.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Frauen im gebärfähigen Alter ohne sichere Schwangerschaftsverhütung
• Gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Vismodegib ist wie andere Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren hochgradig teratogen und fetotoxisch. Es darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Die Gabe von Vismodegib kann zum Tod des Embryos führen oder schwere Geburtsfehler verursachen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sind innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung mit Vismodegib und während der Behandlung mit Vismodegib monatlich Schwangerschaftstests durchzuführen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie mit Vismodegib und noch 24 Monate nach der letzten Dosis auf auf Geschlechtsverkehr verzichten oder 2 empfohlene Methoden der Schwangerschaftsverhütung anwenden.

Männer müssen während der Einnahme von Vismodegib und noch 6 Monate nach Behandlungsende beim Geschlechtsverkehr ein Kondom (ggf. mit Spermizid) benutzen. Patienten dürfen während der Behandlung mit Vismodegib und nach Behandlungsende 24 Monate lang an keiner Blutspende und 2 Monate lang an keiner Samenspende teilnehmen.

Vismodegib wurde 2012 von der FDA und 2013 von der EMA zur Behandlung des Basalzellkarzinoms zugelassen. Hersteller ist Roche.

Die Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie wurde vom G-BA auf der Grundlage der vom IQWiG gesichteten Daten wie folgt festgelegt:^[2]

• Erwachsene Patienten mit symptomatischem metastasiertem Basalzellkarzinom: Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom, für die weder eine Operation noch eine Strahlentherapie geeignet ist: Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen

Die Jahrestherapiekosten von Vismodegib betragen rund 68.000 €.^[2]