DiGeorge-Syndrom

Die Bezeichnung „DiGeorge-Syndrom" beschreibt das 1968 erstmals charakterisierte klinische Bild mit der klassischen Trias aus Thymusaplasie, Hypoparathyreoidismus und angeborenen Herzfehlern. Mit zunehmender Kenntnis der molekularen Grundlagen wurde deutlich, dass diesem Phänotyp in der überwiegenden Mehrheit der Fälle eine Mikrodeletion auf Chromosom 22q11.2 zugrunde liegt. Das Deletionssyndrom 22q11.2 (22q11.2Del) ist die genetisch definierte Diagnose und bezeichnet alle Personen mit molekulargenetisch nachgewiesener Deletion im Bereich 22q11.2 – unabhängig davon, welche klinischen Merkmale vorliegen. In der Literatur werden die Begriffe teils synonym verwendet.^[1]

Die Prävalenz des Deletionssyndroms 22q11.2 wird auf Grundlage von Neugeborenen-Screeningstudien mit ca. 1:2.000 Lebendgeburten angegeben. Trotz der relativen Häufigkeit unter den seltenen Erkrankungen bleibt das Syndrom häufig unerkannt. Ursachen sind die erhebliche phänotypische Variabilität, das Fehlen klassischer Befunde in vielen Fällen sowie die Tatsache, dass die Deletion zu klein ist, um mit Standard-Chromosomenbandenverfahren sicher erfasst zu werden. Viele Betroffene werden erst im Jugend- oder Erwachsenenalter oder gar nicht diagnostiziert, was rechtzeitige präventive und therapeutische Interventionen verhindert.^[1]

Dem DiGeorge-Syndrom liegt eine Mikrodeletion auf dem langen Arm von Chromosom 22 (Genlokus 22q11.2) zugrunde. Dabei geht Erbinformation in einem Umfang von etwa 3 Mb verloren.

Diese Deletion entsteht in 90 bis 95 % der Fälle de-novo durch nicht-allelische meiotische Rekombination während der Spermatogenese oder Oogenese. In den restlichen Fällen wird die Deletion autosomal-dominant weitervererbt. Meist sind ca. 30 Gene betroffen, wobei unter anderem die Gene TBX1 und CRKL für die Phänotypentstehung verantwortlich gemacht werden.^[2] TBX1 kodiert für einen bei der Embryonalentwicklung bedeutsamen Transkriptionsfaktor. CRKL kodiert für eine Proteinkinase, die in die Kaskade von Wachstumsfaktoren und Zellmigrationsregulatoren (z.B. Reelin) eingebunden ist.

Grundlage des DiGeorge-Syndroms ist ein gestörter Entwicklungsablauf der 3. und 4. Schlundtasche. Daraus resultiert ein Fehlbildungssyndrom mit Hypoplasie des Thymus und der Nebenschilddrüsen, angeborenen Herzfehlern und einer Gesichtsdysmorphie.

Die Symptomatik wird – in Anspielung auf den gleichnamigen Roman von Joseph Heller – unter dem Akronym CATCH-22-Syndrom zusammengefasst:

• Cardiac abnormality
• Abnormal facies
• Thymic aplasia
• Cleft palate
• Hypocalcemia/Hypoparathyroidism
• Mikrodeletion auf Chromosom 22

Die Ausprägung der Symptomatik ist im Einzelfall unterschiedlich. Beobachtet werden:

• rezidivierende Infektionen mit Pilzen und Viren
• tetanische Krämpfe (Hypocalcämie bei Hypoparathyreoidismus)
• angeborene Herzfehler bzw. Fehlbildungen der großen Blutgefäße (z.B. Fallot-Tetralogie, Ventrikelseptumdefekt, aberrante Arteria subclavia)

Die Gesichtsdysmorphie weist mehrere Komponenten auf:

• breite und kurze Nase
• fischartiger Mund
• dysplastische Ohren
• Mikrognathie
• antimongoloide Lidachsen
• Hypertelorismus

Das Syndrom ist über die gesamte Lebensspanne mit einer stark erhöhten Disposition für neuropsychiatrische Erkrankungen verbunden, z.B. Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Autismus-Spektrum-Störungen und Angsterkrankungen in der Kindheit, affektive Störungen im Erwachsenenalter sowie ein erhöhtes Lebenszeitrisiko für Schizophrenie.

Weitere gehäuft beobachtete Auffälligkeiten umfassen Gaumenspalten und velopharyngeale Insuffizienz, Sprachentwicklungsverzögerungen, Hörstörungen, Wachstumsstörungen, Entwicklungsverzögerungen und Intelligenzminderung sowie Epilepsie.^[1]

Die Kombination aus chronischer Hypocalcämie und rezidivierenden Infektionen bereits im Säuglingsalter sind wegweisend. Bei Erkennen der Gesichtsdysmorphie erhärtet sich der Verdacht. Bei Blutuntersuchungen fällt eine verminderte Anzahl von T-Lymphozyten auf.

Bei starkem klinischem Verdacht kann eine gezielte Testung mittels MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) oder FISH-Analyse durchgeführt werden, wobei MLPA in Studien eine höhere Sensitivität aufweist und auch atypische Deletionen erkennt.

Bei der Erstdiagnose sollte eine immunologische Basisdiagnostik durchgeführt werden. Parallel dazu ist eine endokrinologische Untersuchung auf Hypoparathyreoidismus, Schilddrüsendysfunktion und Glukosestoffwechselstörungen sowie eine Überwachung des Calcium- und Vitamin-D-Spiegels essenziell. Die weitere strukturierte Organabklärung erstreckt sich auf die Kardiologie, HNO, Neuropädiatrie, Orthopädie und Psychiatrie. Zudem ist eine genetische Beratung obligat, die auch die Testung der Eltern auf eine Deletion 22q11.2 sowie die Aufklärung über reproduktionsmedizinische Optionen einschließt.^[1]

Die Therapie des DiGeorge-Syndroms richtet sich maßgeblich nach dem Schweregrad der Symptomatik. Die Immundefizienz kann sich nach den ersten Lebensmonaten zurückbilden, jedoch auch schwerwiegend sein. Auftretende Infektionen werden nach Möglichkeit mit Antibiotika/Antimykotika behandelt. Impfungen mit Totimpfstoffen sollen gemäß STIKO-Empfehlungen erfolgen. Vor Lebendimpfungen ist eine immunologische Evaluation verpflichtend (Kontraindikation z.B. bei schwerer T-Zelldefizienz). Im Säuglingsalter sind bei Transfusionen ausschließlich bestrahlte Blutprodukte zu verwenden. Bei schwerem DiGeorge-Syndrom mit kongenitaler Athymie ist die Thymustransplantation die spezifische Therapieoption. Eine Knochenmarktransplantation kommt in Einzelfällen in Betracht.^[1]

Die Hypocalcämie wird durch die Gabe von Cholecalciferol behandelt. In körperlichen Stresssituationen (z.B. perioperativ, perinatal, Schwangerschaft, akute Erkrankungen) ist eine gezielte Calcium-Überwachung empfohlen. Weitere Organmanifestationen werden interdisziplinär und abhängig von der zugrundeliegenden Ausprägung therapiert.^[1]