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Mammakarzinom

(Weitergeleitet von Brustkrebs)

Synonym: Brustkrebs
Englisch: breast cancer, carcinoma of the breast

1 Definition

Das Mammakarzinom ist die maligne Entartung der Brustdrüse. Es ist die häufigste Krebserkrankung bei Frauen.

2 Epidemiologie

Die Inzidenz des Mammakarzinoms liegt bei ca. 150 Neuerkrankungen pro 100.000 Frauen. Pro Jahr werden in Deutschland 57.000 Neuerkrankungen festgestellt. Statistisch betrachtet erkrankt jede 8. Frau im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs. Mammakarzinome sind am häufigsten zwischen 6. und 7. Lebensdekade, vor dem 35. Lebensjahr kommen sie selten vor.

3 Risikofaktoren

Die Risikofaktoren für die Entstehung von Brustkrebs sind derzeit (2013) noch nicht voll zufriedenstellend geklärt. Es gibt jedoch eine Reihe von Faktoren, die bezüglich ihrer Mitwirkung bei der Entstehung von Brustkrebs gut erforscht sind.

Das Alter ist ein entscheidender Risikofaktor. Ab dem 30. Lebensjahr steigt das Risiko ein Mammakarzinom zu entwickeln stetig an. Frauen mit Menarche vor dem 12. Lebensjahr oder Menopause nach dem 55. Lebensjahr haben ebenfalls ein erhöhtes Risiko. Frauen, die vor ihrem 20. Lebensjahr gebären, haben gegenüber später gebärenden oder nicht gebärenden Frauen ein erniedrigtes Bruskrebsrisiko.

Alarmzeichen im Sinne eines erhöhten Risikos sollten sein:

  • vorheriges Mammakarzinom der kontralateralen Brust
  • vorheriges Carcinoma in situ
  • Brustkrebs bei Verwandten ersten Grades vor dem 40. Lebensjahr

3.1 Genetische Faktoren

Nur 5-10% der Mammakarzinome sind erblich bedingt. Bei etwa der Hälfte der an erblichen Formen des Mammakarzinoms erkrankten Frauen lassen sich Mutationen im BRCA1-Gen (Chromosom 17) nachweisen. Bei einem weiteren Drittel der Fälle sind Mutationen im BRCA2-Gen (Chromosom 13) nachzuweisen. Die Mutationen sind vielfältig und die Art der kanzerogenen Wirkung der beiden Gene noch weitgehend unklar.

Frauen, die Mutationen in diesen Genen tragen, entwickeln bis zum 70. Lebensjahr fast zwangsläufig ein Mammakarzinom. Welche Rolle die beiden Gene bei der Entstehung der häufigeren sporadischen Mammakarzinome spielen, ist gegenwärtig nicht klar. Angenommen wird, dass die Gene beispielsweise durch Methylierung von regulatorischen Abschnitten inaktiviert werden und so ihre Wirkung als Tumorsuppressorgen verlieren.

Hinweise für das Vorliegen einer familiären Form des Mammakarzinoms sind:

  • Entstehung vor der Menopause
  • an (bilateralen) Mammakarzinomen erkrankte Verwandte
  • bilaterales Mammakarzinom
  • andere mit den BRCA-Genen assozierte Neoplasien (z.B. Ovarialtumor)

Ein genetisches Screening nach Mutationen ist nicht praktikabel, da die Mutationen der betroffenen Gene sehr vielfältig sind und eine Analyse schwierig ist.

Sowohl bei den sporadischen als auch bei den familiären Formen scheinen weitere genetische Faktoren (Ras, myc-Onkogen, RB1, p53 und das ERRB-Protoonkogen) an der Entstehung beteiligt zu sein.

3.2 Geographische Faktoren

Das Risiko an Brustkrebs zu erkranken ist bei der weißen Bevölkerung Nordamerikas und Nordeuropas im Vergleich zu Japanerinnen und Bewohnerinnen mediterraner Länder deutlich gesteigert. Allerdings haben Untersuchungen aufgezeigt, dass beispielsweise in die USA migrierte Asiatinnen ihr Risiko angleichen. Daher werden Umwelteinflüsse (z.B. Ernährung, Anzahl und Zeitpunkt der Schwangerschaften) als Ursache für die geographischen Differenzen angenommen.

3.3 Östrogen

Die postmenopausale Therapie mit Östrogenen (z.B. zur Verhinderung einer Osteoporose) geht mit einem leicht erhöhten Brustkrebsrisiko einher.

Die Einnahme oraler Kontrazeptiva bringt ebenfalls eine leichte Erhöhung des Brustkrebsrisikos mit sich. Jedoch ist bei Verwendung moderner Präparate 10 Jahre nach Absetzen kein erhöhtes Risiko mehr festzustellen.

Fest steht jedoch, dass die Mamma unter dem Einfluss von Östrogenen zyklischen proliferativen Veränderungen unterworfen wird und ein Überschuss an Östrogenen sowie starke Schwankungen des Spiegels einen verstärkten Proliferationsreiz darstellen.

Bei einem Teil der Mammakarzinome ist eine erhöhte Dichte an Östrogenrezeptoren festzustellen. Diese Unterscheidung hat direkte therapeutische Konsequenzen.

3.4 Ionisierende Strahlen

Ionisierende Strahlen wirken mutagen. Dabei ist die verabreichte Strahlendosis und der Zeitpunkt der Bestrahlung entscheidend. Beispielsweise erkranken ein Viertel der Patientinnen, die während der Thelarche oder bis zum 30. Lebensjahr wegen eines Hodgkin-Lymphoms bestrahlt wurden, später an einem Mammakarzinom. Bestrahlungen bei älteren Frauen steigern das Brustkrebsrisiko hingegen nicht.

Die zum Screening eingesetzte Mammographie könnte durch die eingesetzten Röntgenstrahlen prinzipiell auch das Brustkrebsrisiko steigern - die geringe Strahlendosis und der große Nutzen einer möglichen Früherkennung wiegen diese theoretische Möglichkeit jedoch bei weitem auf.

3.5 Weitere Risikofaktoren

Als weitere Risikofaktoren des Mammakarzinoms werden Adipositas, Alkoholabusus, eine fettreiche Ernährung und der Nikotinabusus diskutiert. Jedoch ist die Evidenzlage in diesen Punkten widersprüchlich.

4 Histologie

Histologisch sind fast alle Mammakarzinome Adenokarzinome, die sich vom Epithel der terminalen duktulolobulären Einheit ableiten. Dabei werden diese Adenokarzinome in invasive und nicht- invasive Karzinome (In-situ-Karzinome) eingeteilt.

5 Einteilung

Die Mammakarzinome werden in Abhängigkeit von ihrer Wachstumstiefe in invasive und noninvasive Karzinome eingeteilt. Je nach histologischer Differenzierung und Wachstumsmuster unterscheidet man darüber hinaus zwischen duktalen (Tumorgewebe ähnelt dem Milchgangsepithel) und lobulären Karzinomen (Tumorgewebe ähnelt den Drüsenläppchen).

6 Befallsmuster

Bei 4% der Patientinnen sind bei der Diagnosestellung beide Brüste betroffen.

50% der Mammakarzinome sind im äußeren oberen Quadranten der Brustdrüse lokalisiert. 20% sind an und um die Mamille herum lokalisiert. Je 10% betreffen die restlichen drei Quadranten. Bei Vorliegen mehrerer Herde in einem Quadranten spricht man von multifokalem Befall, bei Befall mehrerer Quadranten der gleichen Brust von einem multizentrischen Befall.

7 Metastasierung

Mammakarzinome setzen lymphogen und hämatogen Metastasen. Die außen oben und mamillär lokalisierten Karzinome metastasieren bevorzugt in axilläre Lymphknoten. In den inneren Quadranten lokalisierte Mammakarzinome metastasieren häufiger in die Lymphknotenstationen entlang der Arteria thoracica interna.

Durch die hämatogene Streuung kann prinzipiell jedes Organ von einer Metastasierung betroffen sein. Häufig sind Metastasen in Lunge, Knochen, Leber, Nebenniere und Gehirn zu finden.

8 Diagnostik

Zur Diagnosesicherung des Mammakarzinoms gehören neben der körperlichen Untersuchung und Anamnese auch apparative und laborchemische Untersuchungen. Die körperliche Untersuchung muss stets im Seitenvergleich durchgeführt werden und beinhaltet:

Die Diagnostik wird apparativ ergänzt durch:

Die endgültige Diagnosesicherung erfolgt durch eine Biopsie (Stanzbiopsie bzw. offene Probeexzision) mit anschließender histologischer Begutachtung. Hier kann außer dem Grading auch die Expression von Progesteron- und Östrogenrezeptoren sowie HER2/neu bestimmt werden.

Laborchemisch wird hauptsächlich der Hormonstatus mit Östrogen, Prolaktin, FSH und FH untersucht. Als Verlaufsparameter können Tumormarker wie z. B. CEA, CA 15-3 und CA 19-9 bestimmt werden.

Für die Komplettierung des Stagings bei positiven Befunden werden je nach Ausprägung zusätzliche Untersuchungen benötigt:

8.1 Tumorgenomik

Neben diesen Untersuchungsmethoden spielt auch die erweiterte Tumorgenomik eine immer wichtigere diagnostische Rolle. Dabei wird der Aktivitätslevel verschiedener Gene der Tumorzellen bestimmt, was Aussagen zum Wachstumsverhalten und zur Metastasierung ermöglicht. Durch Bestimmung der Tumorgene können u.a. auch Aussagen darüber getroffen werden, welche Patienten von einer Chemotherapie profitieren und welche nicht.

9 Staging

Das Staging der Mammakarzinome wird nach der TNM-Klassifikation durchgeführt.

9.1 Tumorgröße

T-Kategorie Bedeutung
Tis Duktales oder lobuläres Carcinoma in situ oder Morbus Paget der Mamille ohne nachweisbaren Tumor
T1 Tumor 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung

T1a - > 0,1 - 0,5 cm
T1b - > 0.5 - 1 cm
T1c - > 1 - 2 cm

T2 2 cm < Tumor ≤ 5 cm in größter Ausdehnung
T3 Tumor > 5 cm in größter Ausdehnung
T4 Tumor jeder Größe mit direkter Ausdehnung auf die Brustwand oder Haut, soweit unter T4a bis T4d beschrieben

T4a - Brustwand
T4b - Ulzerationen und Ödeme der Haut
T4c - Kombination aus 4a and 5b
T4d - Inflammatorisches Mammakarzinom (Sonderform)

TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden

9.2 Lymphknoten

N-Kategorie Bedeutung
N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1 Metastase(n) in beweglichen ipsilateralen axillären Lymphknoten der Level I und II
N2 Metastase(n) in beweglichen ipsilateralen axillären Lymphknoten der Level I und II, untereinander oder an anderen Strukturen fixiert oder in klinisch erkennbaren ipsilateralen Lymphknoten entlang der Arteria mammaria interna in Abwesenheit klinisch erkennbarer axillärer Lymphknoten

N2a - Befall eines axillären Lymphknotens, unverschieblich
N2b - Befall eines Lymphknotens an der Arteria thoracica interna

N3 Metastase(n) in ipsilateralen infraklavikulären Lymphknoten (Level III) mit oder ohne Beteiligung der axillären Lymphknoten des Levels I und II oder in klinisch erkennbaren ipsilateralen Lymphknoten entlang der A. mammaria interna in Anwesenheit klinisch erkennbarer axillärer Lymphknotenmetastasen der Level I und II oder Metastase(n) in ipsilateralen supraklavikulären Lymphknoten mit oder ohne Beteiligung der axillären Lymphknoten oder der Lymphknoten entlang der A. mammaria interna
NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden

9.3 Fernmetastasen

M-Kategorie Bedeutung
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen

10 Klinische Erscheinung

Das Tumorwachstum führt zu charakteristischen Veränderungen der betroffenen Brust, die den Untersuchenden hellhörig machen sollten. Ein palpabler, unscharf begrenzter Knoten in der Brust ist das bekannteste Zeichen des Mammakarzinoms. Mammakarzinome haben im Gegensatz zu benignen Veränderungen (Fibroadenom, Zysten) die Tendenz mit der Unterlage zu verwachsen, so dass der Knoten unverschieblich fixiert erscheint.

Bei retromamillären Formen kommt es zur Retraktion der Mamille und Einziehung der Haut über dem betroffenen Areal. Die Ausbildung einer sogenannten Zirkularfurche um die Mamille herum und eine orangenhautartige Beschaffenheit der Haut über dem Tumorareal werden ebenfalls regelmäßig beobachtet. Eine besondere Form des Mammakarzinoms, das sogenannte inflammatorische Mammakarzinom, ist rein morphologisch schwer von einer Mastitis zu unterscheiden.

Fortgeschrittene Stadien eines Mammakarzinoms führen zur Ausbildung von Ulzerationen der Haut. Man spricht in einem solchen Fall von einem exulzerierten Mammakarzinom.

11 Differentialdiagnose

Differentialdiagnostisch kommen bei Verdacht auf Mammakarzinom eine Gruppe gutartiger Erkrankungen in Frage:

12 Therapie

Das therapeutische Vorgehen ergibt sich in erster Linie aus dem Tumorstaging und -grading, wobei zunehmend die Ergebnisse der Tumorgenomik (s.o.) einbezogen werden.

12.1 Operative Therapie

Die Therapie des Mammakarzinoms erfolgt primär chirurgisch, in Abhängigkeit vom Befund unter Erhaltung oder Amputation bzw. Ablation der betroffenen Brust. Sie wird in der Regel von einer Entfernung der regionalen Lymphknoten begleitet (axilläre Lymphknotendissektion). Als Operationstechniken kommen u.a. in Betracht:

Quadrantenresektion (nach Veronesi) bei Tis, T1 oder Tumoren < 2,5-3 cm Durchmesser
Tumorentfernung mit 2 cm Sicherheitsabstand
Entfernung des Sentinel-Lymphknoten
Eingeschränkt radikale Mastektomie bei Tumoren > 3 cm, Befall der Brustwarze, multizentrischen Tumoren oder Haut-Infiltrationen

In Abhängigkeit vom Befund erfolgt im Anschluss an die OP eine Polychemo- und Hormontherapie sowie eine Bestrahlung.

Befund Therapie
LK-negativ und Hormonrezeptoren-negativ Polychemotherapie
LK-negativ und Hormonrezeptor-positiv Hormontherapie
LK-positiv und Hormonrezeptor-positiv Polychemotherapie und Hormontherapie (nur bei Medium-Risk-Mamma-Ca; auch nur Hormontherapie möglich)
LK-positiv und Hormonrezeptor-negativ Polychemotherapie
Metastasiert bzw. palliativ Polychemotherapie ohne OP (bei hormonabhängigem Tumor auch endokrine Therapie)

12.2 Chemotherapie

Die Chemotherapie besteht meist aus 6 Zyklen mit einer Kombination aus 5-Fluorouracil + Epirubicin oder Adriamycin + Cyclophosphamid. Bei Hormonrezeptor-negativen Tumoren wird Paclitaxel oder Docetaxel anstelle des 5-FU verwendet. Im Falle einer HER-2-Überexpression erhalten die Patienten zusätzlich Trastuzumab für 1 Jahr. Bei Metastasen wird auch eine Kombination aus Bevacizumab (VEGF-Blocker) und Paclitaxel eingesetzt.

Vor der Entscheidung über eine Chemotherapie sollte bei Patientinnen, die an frühem und hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom erkrankt sind, ein diagnostischer Gentest (z.B. Oncotype DX) durchgeführt werden. Der Gentest bestimmt in den Gewebeproben mehr als 20 Tumorgene und hilft bei der Differenzierung, bei welchen Patientinnen einer adjuvante Chemotherapie sinnvoll bzw. notwendig ist und bei welchen nicht.

12.3 Additive Hormontherapie

13 Prophylaxe

Jede Frau sollte einmal im Monat selbst die Brust abtasten. Der optimale Zeitpunkt liegt kurz nach der Menstruation. Ab dem 30 Lebensjahr sollte eine jährliche Tastuntersuchung durch den Arzt erfolgen.

Zwischen dem 35. und 40. Lebensjahr wird eine einmalige Mammographie empfohlen, die so genannte "Basis-Mammographie", die für spätere Aufnahmen als Vergleichsaufnahme dient. Vom 50. bis 69. Lebensjahr sollte dann alle 2 Jahre eine Mammographie durchgeführt werden. Bei Risikopatienten wird eine jährliche Mammographie empfohlen.

14 Nachsorge

  • In den ersten 3 Jahren nach Behandlung des Primärtumors vierteljährliche Kontrolle
  • Ab 4. Jahr postoperative Kontrollen alle 6 Monaten
  • Ab dem 6. Jahr dann jährliche Kontrollen

15 Fallbeispiel

15.1 Leitlinien

16 Literatur

  • Eucker, J. / Possinger K.: Mammakarzinome: Adjuvante Situation. In: Der Bayerische Internist 29 (2009). H.3, S.123-130.
  • Regierer, Anne C. / Bolbrinker, Juliane / Possinger, K.: Individualisierung der systemischen Therapie beim Mammakarzinom. In: Der Bayerische Internist 29 (2009). H.3, S.141-144.
  • Wittekind C, Meyer HJ (Ed). TNM Klassifikation maligner Tumoren. Weinheim: Wiley- Blackwell; 2010.

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