PALB2
Synonyme: partner and localizer of BRCA2, FANCN
Definition
PALB2 ist ein Protein, das die Bindung von BRCA2 und Rad51 an die DNA während der homologen Rekombination vermittelt. Es ist damit ein wichtiger Faktor für die genomische Stabilität und wird daher auch als Tumorsuppressor charakterisiert.
Genetik
Das Gen für PALB2 befindet sich beim Menschen auf Chromosom 16 an Genlokus p12.2. Es besteht aus 14 Exons.
Struktur
Am N-Terminus befindet sich ein Coiled-Coil-Motiv, dass ein Homodimer mit sich selbst oder ein Heterodimer mit BRCA1 bilden kann. Der C-Terminus nimmt eine Tertiärstruktur ein, die als β-Propeller bezeichnet wird, und aus sieben "Rotorblättern" besteht. Diese Domäne trägt die Bezeichnung WD40-Domäne. Der Bereich zwischen dem vierten und fünften Rotorblatt kann mit der N-terminalen Region von BRCA2 interagieren. Die WD40-Domäne kann ebenfalls direkt mit der Rekombinase Rad51 interagieren, wodurch deren Funktion verstärkt wird. PALB2 besitzt außerdem zwei DNA-bindende Regionen.[1]
Funktion in der homologen Rekombination
Die Funktion von PALB2 wird als Knotenpunkt (Englisch: "hub") charakterisiert, der die Interaktion von essentiellen Proteinen der homologen Rekombination vermittelt.
PALB2 wird aktiviert, wenn die DNA-Enden nach einem Doppelstrangbruch durch MRN, EXO1 und CtIP bereits beschnitten wurden. Die Bruchstellen liegen nun als lange (ca. 1.000 Nukleotide) RPA-bedeckte Einzelstränge vor (3' Überhänge). Für die homologe Rekombination muss RPA aber durch das Protein Rad51 ersetzt werden, da Rad51 die Strang-Invasion in das Schwesterchromatid vermitteln kann. PALB2 wird durch ATR phosphoryliert und aktiviert. PALB2 bildet nun einen Komplex mit BRCA1 und BRCA2, der wiederum mehrere Rad51-Proteine an die DNA rekrutiert und stabilisiert.[2]
Klinische Bedeutung
Zellen mit defektem PALB2 zeigen eine gestörte BRCA1- und BRCA2-Interaktion, wodurch Rad51 nicht mehr effektiv auf die DNA geladen wird.
Mutationen im Gen für PALB2 sind mit einer erhöhten Prädisposition für Brustkrebs assoziiert. Träger einer verkürzten PALB2-Variante haben ein 2-30fach erhöhtes Risiko Brustkrebs zu entwickeln. Es konnte außerdem gezeigt werden, dass der PALB2-Promotor in Brustkrebs und Ovarialkarzinomen oftmals zahlreiche Methylierungen aufweist, wodurch die Transkription herunterreguliert ist.
Eine pathogene Variante von PALB2 (auch als FANCN bekannt) ist an der Entstehung der Fanconi-Anämie beteiligt. Die Betroffenen zeigen u.a. genomische Instabilität und haben ein erhöhtes Risiko Krebs zu entwickeln.[3]
Quellen
- ↑ Nepomuceno, T. C. et al. The Role of PALB2 in the DNA Damage Response and Cancer Predisposition. Int J Mol Sci 18, doi:10.3390/ijms18091886 (2017).
- ↑ Buisson, R. & Masson, J. Y. PALB2 self-interaction controls homologous recombination. Nucleic Acids Res 40, 10312-10323, doi:10.1093/nar/gks807 (2012).
- ↑ Nepomuceno, T. C. et al. The Role of PALB2 in the DNA Damage Response and Cancer Predisposition. Int J Mol Sci 18, doi:10.3390/ijms18091886 (2017).