Faktor-V-Leiden-Mutation

Die APC-Resistenz wurde 1993 vom schwedischen Arzt Björn Dahlbäck in Südschweden entdeckt. Dort ist die Prävalenz am höchsten. Der Gendefekt wurde in der niederländischen Stadt Leiden aufgeklärt, daher die Namensgebung Faktor V "Leiden". Für die Mutation besteht ein Founder-Effekt, der Ursprung wird im 16. Jahrhundert in Südschweden angenommen. Die Verbreitung in Europa erfolgte durch den Dreißigjährigen Krieg.

Möglicherweise beeinhaltet die APC-Resistenz einen Selektionsvorteil, da die Verbreitung der Mutation schneller war als bei rein zufälliger Verteilung. Postuliert werden eine bessere Einnistung der befruchteten Eizelle, weniger Blutverlust nach Verletzungen oder günstigere Verläufe bei septischen Erkankungen.

Die Namensgebung hat sich als unglücklich erwiesen, da viele Patienten das "Leiden" im Faktor-V-Leiden als Synonym für Erkrankung verstehen.

Die Faktor-V-Leiden-Mutation kommt vorwiegend in der europäischen Population vor. Sie ist in Europa der häufigste angeborene Risikofaktor für Thrombosen. Die Prävalenz beträgt hier etwa 3–8 %. In der asiatischen und afrikanischen Bevölkerung wird die Mutation nur selten nachgewiesen.

Ursache ist eine hereditäre Mutation im F5-Gen. Die Mutation wird molekulargenetisch als c.1601G>A und auf Proteinebene als p.Arg534Gln bezeichnet (HGVS-Nomenklatur). Die Erkrankung folgt einem autosomal-dominanten Erbgang mit unvollständiger Penetranz.

Man unterscheidet:

• heterozygote Faktor-V-Leiden-Mutation
• homozygote Faktor-V-Leiden-Mutation
• selten kombinierte bzw. zusammengesetzte thrombophile Konstellationen, z.B. zusammen mit Prothrombin G20210A.

Klinisch ist vor allem die Unterscheidung zwischen heterozygotem und homozygotem Genotyp relevant, da sich hieraus Unterschiede im Thromboserisiko ergeben.

Faktor V ist die Vorstufe des für die Blutgerinnung wichtigen Cofaktors Va, der den Faktor Xa "unterstützt" und so die Thrombin-Bildung fördert. Der Faktor V selbst wiederum wird durch Thrombin oder Faktor Xa aktiviert (positives Feedback). Gehemmt wird Faktor Va durch das Protein C/Protein S-System. Der mutierte Faktor Va kann von aktiviertem Protein C (APC) nicht gespalten und inaktiviert werden, da die Mutation die spezifische Bindungsstelle betrifft. Die Gerinnungskaskade läuft dadurch mit erhöhter Aktivität ab.

Die Faktor-V-Leiden-Mutation ist die häufigste Ursache einer angeborenen APC-Resistenz, jedoch nicht mit ihr gleichzusetzen, da auch andere genetische und erworbene Ursachen zu einer APC-Resistenz führen können.

Bei den Betroffenen besteht eine erhöhte Thromboseneigung, die auch als Thrombophilie bezeichnet wird. Das relative Thromboserisiko ist bei Heterozygoten 3–7-fach, bei Homozygoten 10–30-fach erhöht.

Die Mutation ist vor allem mit venösen thromboembolischen Ereignissen wie tiefer Venenthrombose und Lungenembolie assoziiert. Ein klinisch relevanter Zusammenhang mit arteriellen thrombotischen Ereignissen wie Myokardinfarkt oder Schlaganfall konnte nach bisherigem (2026) Kenntnisstand nicht eindeutig nachgewiesen werden.^[1]

Ein hoher Anteil der Thrombose-Patienten, die heterozygote Träger des Faktor V Leiden sind, sind gleichzeitig heterozygot für die Faktor-II-Mutation Prothrombin G20210A. Durch Kombination beider Mutationen ergibt sich so ein weiterer starker Anstieg des Thromboserisikos.

Das individuelle Thromboserisiko wird wesentlich durch zusätzliche Risikofaktoren beeinflusst. Dazu zählen insbesondere:

• östrogenhaltige Kontrazeptiva
• Schwangerschaft und Wochenbett
• Immobilisation, z.B. nach Operationen oder bei Langstreckenreisen
• Adipositas
• Nikotinabusus

Viele Mutationsträger bleiben lebenslang asymptomatisch. Erstmanifestation ist in der Regel eine venöse Thromboembolie. Typische Symptome einer tiefen Venenthrombose sind Beinschwellung, Spannungsgefühl, Schmerz, Überwärmung und livide Verfärbung der betroffenen Extremität. Bei Lungenembolie können unter anderem Dyspnoe, Thoraxschmerzen, Tachykardie, Hämoptyse oder Synkopen auftreten.

Seltener manifestiert sich die Thrombose an atypischer Lokalisation, z.B. als Sinusvenenthrombose, Pfortaderthrombose oder Mesenterialvenenthrombose. Bei bekannter Faktor-V-Leiden-Mutation und Symptomen wie Grand-mal-Anfall, Armschwäche sowie seit Tagen bestehenden diffus-drückenden Kopfschmerzen muss differentialdiagnostisch allerdings an eine Sinusvenenthrombose gedacht werden.

Die Faktor-V-Leiden-Mutation kann sowohl durch einen funktionellen Test als auch molekulargenetisch nachgewiesen werden.

Funktioneller Test

Der funktionelle Test beruht auf dem Nachweis der APC-Resistenz mit Verlängerung der Gerinnungszeit im Testansatz durch Zugabe von aktiviertem Protein C. Tritt diese nicht ein, ist der Faktor Va nicht hemmbar. Ältere Testsysteme waren störanfällig, z.B. durch Heparin. Neue APC-Resistenztests sind präzise genug, um aus dem Grad der Hemmung sogar den Genotyp mit 99 % Wahrscheinlichkeit zu bestimmen. Ein Nachteil ist die etwas aufwändigere Präanalytik (Probenvorbereitung, Lagerung, Versand) von Gerinnungstesten. Der Vorteil des funktionellen Tests ist die Möglichkeit, APC-Resistenzen zu entdecken, die nicht auf der Mutation Leiden beruhen.

Molekulargenetische Diagnostik

Bei der molekularbiologischen Untersuchung wird die ursächliche Punktmutation im F5-Gen nachgewiesen. Dabei lässt sich auch bestimmen, ob die Variante heterozygot oder homozygot vorliegt. Da DNA im Vergleich zu Gerinnungsparametern relativ stabil ist, ist die Präanalytik in der Regel weniger störanfällig als bei funktionellen Tests. Die genetische Untersuchung ist jedoch nicht grundsätzlich besser als der funktionelle Test auf APC-Resistenz.

2013 wurde über eine Familie berichtet, bei der zusätzlich zur Faktor-V-Leiden-Mutation eine weitere Mutation des Faktor V auf demselben Allel vorlag (Faktor V Graz). Diese führte zu einer verminderten Expression beziehungsweise zu einem vermehrten Abbau des mutierten Faktor V. Trotz des Nachweises der Leiden-Mutation bestand daher keine typische APC-Resistenz, sondern es fanden sich erniedrigte Faktor-V-Spiegel. Denkbar ist auch die umgekehrte Konstellation mit einer zusätzlichen Null- oder Expressionsminderungsvariante auf dem Wildtyp-Allel. In diesem Fall wäre ein Patient genetisch heterozygot für die Faktor-V-Leiden-Mutation, funktionell aber pseudo-homozygot. Beide Testverfahren – molekulargenetische und funktionelle – haben daher diagnostisch ihre Berechtigung.

Die Unterscheidung heterozygot/homozygot ist essentiell, da aufgrund des deutlich unterschiedlichen Risikos unterschiedliche Therapierichtlinien gelten. Nach aktuellen Leitlinien (2026) ist der alleinige Nachweis einer heterozygoten Faktor-V-Leiden-Mutation nach einer Venenthrombose keine Indikation zur dauerhaften Antikoagulation (Sekundärprophylaxe).

Indikation

Eine Testung auf Faktor-V-Leiden sollte nicht als Screening in der Allgemeinbevölkerung erfolgen. Sie ist insbesondere bei folgenden Konstellationen sinnvoll:

• unprovozierte venöse Thromboembolie in jungem Lebensalter
• rezidivierende venöse Thromboembolien
• positive Familienanamnese für Thrombose oder Thrombophilie
• Thrombosen an ungewöhnlicher Lokalisation, z.B. Sinusvenenthrombose.

Bei der Untersuchung genetischer Risikofaktoren ist seit 2010 eine Aufklärung des Patienten nach dem Gendiagnostikgesetz erforderlich.

Differentialdiagnostisch kommen andere hereditäre und erworbene Ursachen einer Thrombophilie bzw. APC-Resistenz in Betracht. Hierzu zählen insbesondere:

• Antithrombinmangel
• Protein-C-Mangel
• Protein-S-Mangel
• Prothrombin G20210A
• Antiphospholipid-Syndrom
• erworbene thrombogene Risikokonstellationen, z.B. Malignom, Schwangerschaft, östrogenhaltige Kontrazeptiva, Immobilisation oder größere Operationen.

Bei klinischem Verdacht auf eine venöse Thromboembolie ist außerdem die differentialdiagnostische Abgrenzung gegenüber nichtthrombotischen Ursachen der Beschwerden erforderlich, z.B. Erysipel, Lymphödem, Muskelverletzung, Herzinsuffizienz oder Pneumonie.

Eine kausale Therapie der Faktor-V-Leiden-Mutation existiert derzeit (2026) nicht. Asymptomatische heterozygote Mutationsträger benötigen in der Regel keine Dauertherapie mit Antikoagulanzien. Das therapeutische Vorgehen richtet sich nach der individuellen Risikokonstellation und danach, ob bereits eine venöse Thromboembolie aufgetreten ist.

Die Behandlung thromboembolischer Ereignisse erfolgt gemäß den geltenden Leitlinien zur venösen Thromboembolie. Hierzu werden unter anderem Heparin und direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) eingesetzt.

Eine dauerhafte Antikoagulation allein aufgrund des Nachweises einer Faktor-V-Leiden-Mutation ohne thromboembolisches Ereignis ist in der Regel nicht indiziert.

In vorübergehenden Hochrisikosituationen, z.B. perioperativ, bei längerer Immobilisation oder im Wochenbett, kann eine temporäre Thromboseprophylaxe indiziert sein. Allgemeine prophylaktische Maßnahmen umfassen die Reduktion zusätzlicher Risikofaktoren, z.B. Vermeidung von Immobilisation, ausreichende Mobilisation, Gewichtsnormalisierung und kritische Indikationsstellung für östrogenhaltige Kontrazeptiva.

Bei Frauen mit Faktor-V-Leiden-Mutation ist das Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse während der Schwangerschaft und im Wochenbett erhöht. Die Entscheidung über eine Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin erfolgt risikoadaptiert unter Berücksichtigung der Eigen- und Familienanamnese sowie weiterer thrombophiler Risikofaktoren.

Die Prognose ist insgesamt günstig, da viele Betroffene lebenslang asymptomatisch bleiben. Das Risiko für eine erste oder rezidivierende venöse Thromboembolie hängt wesentlich vom Genotyp, von zusätzlichen erworbenen Risikofaktoren und von der individuellen Anamnese ab. Homozygote Träger und Patienten mit kombinierten thrombophilen Defekten haben ein höheres Risiko als heterozygote Träger. Nach einer ersten venösen Thromboembolie ist das Rezidivrisiko erhöht. Der Nachweis einer heterozygoten Faktor-V-Leiden-Mutation beeinflusst die Langzeitprognose jedoch meist nur moderat.

Nach einer stattgehabten venösen Thromboembolie richtet sich die Nachsorge nach Lokalisation, Schweregrad und Rezidivrisiko des Ereignisses. Sie umfasst die klinische Verlaufskontrolle, die Überprüfung der Indikation und Dauer einer Antikoagulation sowie die Aufklärung über thrombosebegünstigende Risikofaktoren. Eine routinemäßige Laborkontrolle allein wegen des genetischen Nachweises ist in der Regel nicht erforderlich.

• ICD-10 Code: D68.5 — primäre Thrombophilie mit Resistenz gegen aktiviertes Protein C (Faktor-V-Leiden-Mutation)
• ICD-11 Code: 3B61.0Y — sonstige näher bezeichnete hereditäre Thrombophilie

• Dahlbäck et al., Resistance to activated protein C as a basis for venous thrombosis, Lancet, 1994
• Rees et al., World distribution of factor V Leiden, Lancet, 1995
• Kujovich, Factor V Leiden thrombophilia, Genet Med, 2011
• GeneReviews: Factor V Leiden Thrombophilia, abgerufen am 17.04.2026
• Colunga-Lozano et al., American Society of Hematology 2023 guidelines for management of venous thromboembolism: thrombophilia testing, Blood Adv, 2023
• MSD Manual Professional Edition: Factor V Resistance to Activated Protein C (APC), abgerufen am 17.04.2026
• AWMF: S3-Leitlinie Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE), Version 2026, abgerufen am 17.04.2026
• AWMF: S2k-Leitlinie Venenthrombose und Lungenembolie, abgerufen am 17.04.2026
• Favaloro et al., Activated Protein C Resistance Testing: An Update From Australasia/Asia-Pacific, International Journal of Laboratory Hematology, 2025
• van Mens et al., A novel factor V mutation causes a normal activated protein C ratio in patients with heterozygous factor V Leiden, British Journal of Haematology, 2014
• ICD-10-GM 2026: D68.5 Primäre Thrombophilie, abgerufen am 17.04.2026