Analgetikaasthma

Das Analgetikaasthma ist ein Subtyp des intrinsischen Asthma bronchiale, bei dem es nach Einnahme von Aspirin oder anderen COX-1-Hemmern zu akuten Asthmaanfällen kommt.

Dem Analgetikaasthma liegt ein ASS-Intoleranz-Syndrom zugrunde. Darunter versteht man eine pseudoallergische Hypersensitivitätsreaktion, die außerdem zur chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen führt (Samter-Trias).

Da die Aspirin-Intoleranz lediglich eine vorbestehende Schädigung der Atemwege verstärkt, wird derzeit der Begriff Aspirin-exacerbated respiratory disease (AERD) favorisiert.

Angaben zur Prävalenz bei Asthma-Patienten schwanken zwischen 5,5 % und 12,4 %. Bei Patienten mit schwerem Asthmaverlauf liegt die Prävalenz vermutlich höher.^[1] Ungefähr 50 % der Patienten mit moderatem bis schwerem Asthma und Nasenpolypen haben ein AERD.

In der Gesamtbevölkerung wird von einer Inzidenz von 0,6 bis 2,5 % ausgegangen. Das durchschnittliche Alter bei Diagnosestellung beträgt 20 bis 40 Jahre. Dabei sind Frauen fast doppelt so häufig betroffen. Bei Kindern kommt ein Analgetikaasthma nur selten vor. Familiäre Fälle sind sehr selten.

Die Ursache der AERD ist aktuell (2019) noch unklar. Vermutet wird eine Dysregulation im Arachidonsäurestoffwechsel, evtl. bei zugrundeliegender genetischer Disposition. Normalerweise wird Arachidonsäure über den 5-Lipoxygenase- und den Cyclooxygenase-Weg metabolisiert:

• Das Enzym 5-Lipoxygenase produziert unter anderem Cysteinylleukotriene (CysLT), z.B. LTC4, LTD4 und LTE4.
• Die Cyclooxygenase katalysiert die Bildung von Prostaglandinen.

Bei der AERD vermutet man ein Ungleichgewicht dieser Eicosanoide mit erhöhter Produktion der proinflammatorischen CysLT und verminderter Bildung der antiinflammatorischen Prostaglandine (Leukotrien-Shift). Dabei findet man bei betroffenen Patienten eine verminderte Aktivität des Enzyms COX-2. Bei zusätzlicher Hemmung der COX-1 durch Aspirin und andere NSAR kommt es dann zur Exazerbation.

Folgen sind eine erhöhte Vasodilatation und Gefäßpermeabilität mit Entstehung von mukosalen Ödemen und Entzündungen in den Atemwegen. Vermutlich spielen epitheliale Alarmine (z.B. TSLP), natürliche lymphoide Zellen (ILC2), Thrombozyten, Mastzellen und eosinophile Granulozyten eine entscheidene Rolle bei dieser Typ-2-Inflammation.

Die Reaktion auf die COX-Hemmer ist somit keine allergische (IgE-vermittelte), sondern eine pseudoallergische Reaktion.^[2] Diese verstärkt dabei eine vorherige Schädigung der Atemwege, löst sie aber nicht aus. Aktuell (2019) noch ungeklärt ist, wodurch das Ungleichgewicht ausgelöst wird und ob es lediglich Zellen des Respirationstrakts oder alle Körperzellen betrifft.

Selektive COX-2-Hemmer führen meist nicht zu einem AERD. Inwieweit die Einnahme von Salicylaten (z.B. mit der Nahrung) ein Analgetikaasthma auslösen können, ist umstritten (Salicylatintoleranz).^[3]

Die typische Trias aus Asthma bronchiale, chronischer Rhinosinusitis und Polyposis nasi wird als Samter-Trias bezeichnet.

Dabei können die Symptome in einer bestimmten Reihenfolge auftreten: Die Patienten beklagen zunächst eine Rhinosinusitis, die oft nach einer Virusinfektion auftritt und nach einigen Monaten zur nasalen Obstruktion, Dyspnoe, Rhinorrhö und Hyposmie führt. Im Verlauf entwickeln die Patienten ein Asthma bronchiale. Dabei kann die Einnahme eines NSAR zu einem akuten Asthmaanfall führen, jedoch verläuft die Erkrankung auch ohne NSAR-Einnahme meist progredient.

Weitere häufig vorkommenden Symptome sind:

• Flush-Symptomatik
• gastrointestinale Symptome: Bauchschmerzen, Übelkeit, Diarrhö
• thorakale Schmerzen
• Juckreiz, Urtikaria
• Otitis media

Anaphylaktoide Reaktionen sind sehr selten.

• Anamnese: Medikamentenanamnese, Hyposmie, Rhinosinusitis, Polyposis nasi, moderates bis schweres Asthma mit spätem Beginn (Late-onset-Asthma)
• CT oder MRT der Nasennebenhöhlen zur Darstellung der Polypen
• Lungenfunktionsprüfung zur Objektivierung einer Obstruktion
• Eosinophilie im Nasen- und Bronchialsekret (bzw. in Biopsien)
• Periphere Eosinophilie
• ASS-Provokationstest: Empfohlene Diagnostik, jedoch nur in erfahrenen Zentren durchführbar

• Funktionelle Ex-vivo-Tests: Aktuell (2019) noch nicht hinreichend validiert
  • Messung der freigesetzten Menge an Leukotrienen präparierter basophiler Granulozyten
  • Erfassung des Lysozym-assoziierten Membranproteins CD63 auf degranulierten basophilen Granulozyten mittels Durchflusszytometrie (Basophiler Aktivierungstest, BAT)
  • Funktioneller Eikosanoid-Test (FET) nach Exposition gegenüber Salicylaten

Eine Allergietestung (z.B. Prick-, Intrakutantest, spezifische IgE-Messung) ist ungeeignet.

Die Behandlung erfolgt analog der Asthma-Stufentherapie. Insbesondere Glukokortikoide und Leukotrienantagonisten (z.B. Montelukast) sind effektiv. Bei schweren Verlaufsformen können Biologika verwendet werden, z.B.:

• Anti-IgE-Antikörper: Omalizumab
• Anti-IL-5-Antikörper: Mepolizumab, Reslizumab
• Anti-IL-5-Rezeptor-Antikörper: Benralizumab
• Anti-IL-4-Rezeptor-Antikörper: Dupilumab

Grundsätzlich sollten NSAR vermieden werden, jedoch besteht auch die Möglichkeit einer ASS-Desensibilisierung (adaptive Desaktivierung in spezialisierten Zentren: ASS wird dauerhaft verabreicht und anfangs, sodass es zu einer adaptiven Enzyminduktion mit Modulation des Arachidonsäurestoffwechsels kommt. Hierbei macht man sich zunutze, dass auch bei bestehender ASS-Intoleranz zwischen 24 und 72 Stunden nach der Einnahme keine erneute Unverträglichkeitsreaktion bei zweiter Applikation auftritt. So kann der Organismus an immer höhere Dosen von ASS gewöhnt werden und sowohl die Polyposis und Sinusitis als auch das Asthma verbessert werden.^[4]

Des Weiteren kommen bei chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen auch operative bzw. endoskopisch-interventionelle Maßnahmen in Frage, z.B.

• funktionelle endoskopische Nasennebenhöhlenoperation (FESS)
• Frontale Sinusotomie Typ I - III
• Ethmoidektomie

• Szczeklik A, Stevenson DD Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis, diagnosis, and management, J Allergy Clin Immunol. 2003 May;111(5):913-21; quiz 922, abgerufen am 03.09.2019
• Schäfer D Testing and typing of eicosanoid-patterns, J Physiol Pharmacol. 2006 Dec;57 Suppl 12:47-64, abgerufen am 03.09.2019
• Taniguchi M et al. Aspirin-exacerbated respiratory disease (AERD): Current understanding of AERD, allergology international 68 (2109) 289-295, abgerufen am 04.09.2019
• Li KL et la. Aspirin Exacerbated Respiratory Disease: Epidemiology, Pathophysiology, and Management, Med. Sci. 2019, 7, 45, abgerufen am 04.09.2019
• Rodriguez-Himenez JC et al. Aspirin exacerbated respiratory disease: Current topics and trends, Respiratory Medicine, Volume 135, 62 - 75, abgerufen am 04.09.2019