TSLP
Definition
TSLP, kurz für thymic stromal lymphopoietin, ist ein Zytokin, das eine wichtige immunregulatorische Funktion besitzt und eine wichtige Rolle bei verschiedenen entzündlichen und malignen Erkrankungen spielt.
Historisches
TSLP wurde initial in Stromazellen des murinen Thymus identifiziert, wo es die Proliferation und Entwicklung von Thymozyten und unreifen B-Zellen fördert.[1][2] Anschließend konnte ein homologes Protein beim Menschen gefunden werden.
Biochemie
TSLP ist ein Mitglied der Zytokinfamilie und paralog zu Interleukin 7. Beim Menschen wird es physiologischerweise in den Retikulumzellen der Hassall-Körperchen und in Epithelzellen des MALT gebildet.
Der TSLP-Rezeptor (TSLR) weist eine hohe Ähnlichkeit zur Zytokinrezeptor-Untereinheit γC (CD132) auf, bindet TSLP jedoch nur mit geringer Affinität. Erst der TSLP-Rezeptor-Komplex, ein Heterodimer aus dem TSLPR und der α-Kette des IL-7-Rezeptors (IL-7Rα) bindet TSLP mit hoher Affinität.[3] Nach Rezeptoraktivierung kommt es u.a. zur Phosphorylierung des Transkriptionsfaktors STAT5.
Im Thymus führt TSLP vermutlich zur Aktivierung einer Subgruppe von myeloiden dendritischen Zellen (mDCs), die aus peripheren Geweben in den Thymus einwandern. Diese mDC sorgen anschließend für eine positive Selektion von speziellen CD4-positiven T-Zellen, die zu CD4- und CD25-positiven regulatorischen T-Zellen differenzieren.[4]
Im peripheren Gewebe führt TSLP vermutlich über Aktivierung von dendritischen Zellen zur Proliferation von naiven CD4-positiven T-Zellen und T-Gedächtniszellen. Insgesamt ist TSLP somit an der immunologischen Homöostase beteiligt.
Isoformen
Durch alternatives Splicing entsteht eine zweite Isoform von TSLP, die nur aus den C-terminalen 63 Aminosäuren besteht. Diese Isoform wird als "short-form TSLP" (sfTSLP) bezeichnet und wird konstitutiv in verschiedenen Geweben exprimiert, z.B. in Epithelzellen der Bronchien und des Kolons, in Keratinozyten sowie in einigen Fibroblasten.[5] Die genaue Rolle von sfTSLP ist aktuell (2019) noch ungeklärt.
Klinik
Unter bestimmten pathologischen Bedingungen kann es zur erhöhten Bildung von TSLP kommen, z.B. in Keratinozyten sowie in Epithelzellen der Atemwege. Vermutlich wird TSLP als Gefahrensignal (Alarmin) auf Allergene oder Mikroorganismen freigesetzt. Die Folge ist eine verstärkte Aktivierung von dendritischen Zellen, die eine Reifung von TH2-Zellen bedingen. Weiterhin bewirkt TSLP eine Aktivierung von ILCs (innate lymphoid cells) und Makrophagen, die Chemokine bilden, welche eosinophile und neutrophile Granulozyten sowie Mastzellen anlocken.
Vermutlich ist TSLP beteiligt an der Pathophysiologie von:[6]
- atopischer Dermatitis
- Nahrungsmittelallergien
- Asthma bronchiale
- malignen Erkrankungen (Mamma-, Kolon-, Pankreaskarzinom, akute B-Zell-Leukämie (B-ALL)
Pharmakologie
Tezepelumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen TSLP, der aktuell (2020) im Rahmen von klinischen Studien u.a. zur Behandlung von Asthma bronchiale eingesetzt wird.
Quellen
- ↑ Friend SL et al. A thymic stromal cell line supports in vitro development of surface IgM+ B cells and produces a novel growth factor affecting B and T lineage cells, Experimental Hematology, 01 Mar 1994, 22(3):321-328, abgerufen am 03.12.2019
- ↑ Levin SD et al. Thymic stromal lymphopoietin: a cytokine that promotes the development of IgM+ B cells in vitro and signals via a novel mechanism, J Immunol. 1999 Jan 15;162(2):677-83, abgerufen am 03.12.2019
- ↑ Pandey A et al. Cloning of a receptor subunit required for signaling by thymic stromal lymphopoietin, Nat Immunol. 2000 Jul;1(1):59-64, abgerufen am 03.12.2019
- ↑ Liu YJ et al. TSLP: An Epithelial Cell Cytokine that Regulates T Cell Differentiation by Conditioning Dendritic Cell Maturation, Annual Review of Immunology, Vol. 25:193-219, 23 April 2007, abgerufen am 03.12.2019
- ↑ Harada M et al. Functional analysis of the thymic stromal lymphopoietin variants in human bronchial epithelial cells, Am J Respir Cell Mol Biol. 2009 Mar;40(3):368-74, abgerufen am 03.12.2019
- ↑ Corren J, Ziegler SF TSLP: from allergy to cancer, Nature Immunology 20, 1603-1609, 2019, abgerufen am 03.12.2019