Raxibacumab

Raxibacumab ist ein humaner IgG₁λ-Antikörper mit einer Molekülmasse von ca. 146 kDa. Die Herstellung erfolgt rekombinant in einem murinen Zelllinien-Expressionssystem.

Bacillus anthracis bildet ein binäres Toxinsystem aus drei Komponenten:

• dem protektiven Antigen als Transportkomponente sowie
• dem Letalfaktor (LF) und
• dem Ödemfaktor (EF) als enzymatisch aktiven Anteilen.

PA bindet an die zellulären Rezeptoren ANTXR1 (TEM8) und ANTXR2 (CMG2), wird proteolytisch gespalten, oligomerisiert und bildet eine Pore, durch die LF und EF ins Zytosol gelangen. Dort wirkt LF als Metalloprotease auf MAP-Kinasen, EF als Calmodulin-abhängige Adenylatzyklase.^[2]

Raxibacumab bindet zirkulierendes PA und verhindert dessen Anlagerung an die Anthraxtoxin-Rezeptoren. Die halbmaximale Hemmkonzentration der Rezeptorbindung liegt bei 0,5 nM. Damit wird die Internalisierung von Letal- und Ödemfaktor blockiert und die Toxämie unterbrochen.

Zwei Eigenschaften begrenzen die Wirkung:

• Raxibacumab besitzt keine direkte antibakterielle Aktivität und eliminiert die Bakteriämie nicht.
• Der Antikörper überwindet die Blut-Hirn-Schranke nicht und ist zur Prophylaxe oder Therapie der Anthrax-Meningitis unwirksam.

Raxibacumab ist ein Antitoxin und ersetzt keine Antibiotikatherapie. Es wird ausschließlich additiv zu einer geeigneten antibakteriellen Therapie gegeben.

Nach intravenöser Einmalgabe verhält sich die Pharmakokinetik im Dosisbereich von 1 bis 40 mg/kg linear. Charakteristisch sind die für Antikörper typische langsame Elimination und die fehlende renale Ausscheidung.

Das Verteilungsvolumen übersteigt das Plasmavolumen und spricht für eine Gewebeverteilung. Messbare Serumspiegel bestehen bis zu 56 Tage nach Applikation. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 322 gesunden Probanden war das Körpergewicht die wesentliche Einflussgröße, während Geschlecht, Alter und Ethnie keine relevanten Effekte zeigten.^[3] Anti-Drug-Antikörper gegen Raxibacumab wurden weder nach Einzel- noch nach Wiederholungsgabe nachgewiesen.

Raxibacumab ist zugelassen bei Erwachsenen und Kindern für:

• die Therapie des inhalativen Milzbrands durch Bacillus anthracis in Kombination mit geeigneten Antibiotika
• die Prophylaxe des inhalativen Milzbrands, wenn alternative Therapien nicht verfügbar oder nicht geeignet sind

Die Empfehlungen der CDC zur Anthraxbehandlung sehen bei systemischem Milzbrand grundsätzlich die Kombination einer intravenösen antibakteriellen Mehrfachtherapie mit einem Antitoxin vor. Zur Auswahl stehen Raxibacumab, Obiltoxaximab oder Anthrax-Immunglobulin.^[4]

Raxibacumab liegt als Injektionslösung mit 1.700 mg/34 ml (50 mg/ml) in Einmal-Durchstechflaschen vor. Die Lagerung erfolgt bei 2–8 °C lichtgeschützt in der Originalverpackung; die Lösung darf nicht eingefroren werden. Als Hilfsstoffe sind Citronensäure, Natriumcitrat, Glycin, Polysorbat 80 und Saccharose enthalten.

Die Gabe erfolgt als einmalige intravenöse Infusion über 2 Stunden und 15 Minuten nach Verdünnung in 0,9 %iger Kochsalzlösung (bei Kindern alternativ 0,45 %). Die Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Innerhalb einer Stunde vor der Infusion werden 25–50 mg Diphenhydramin oral oder intravenös als Prämedikation gegeben, um Häufigkeit und Schwere von Infusionsreaktionen zu reduzieren. Die Infusionsgeschwindigkeit wird in den ersten 20 Minuten reduziert und danach gesteigert. Für Kinder existieren keine klinischen Daten; die Dosisempfehlungen wurden über Simulationen aus der Erwachsenenexposition extrapoliert.

Die Sicherheitsdaten stammen ausschließlich von gesunden Probanden. Mit einer Häufigkeit ≥ 1,5 % traten auf:

• Exanthem (2,8 %)
• Extremitätenschmerz (2,1 %)
• Pruritus (2,1 %)
• Somnolenz (1,5 %)
• Reaktionen an der Injektionsstelle mit Erythem und Schmerz
• Kopfschmerz

Seltener wurden Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Palpitationen, Vertigo, Synkope, Fatigue, periphere Ödeme, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Insomnie, Flush, Hypertonie sowie Erhöhungen von Amylase, Creatinkinase und Prothrombinzeit beobachtet.

Klinisch im Vordergrund stehen Überempfindlichkeitsreaktionen, die bei 27 von 606 gesunden Probanden (4,5 %) auftraten – darunter Urtikaria, Schüttelfrost, thorakales Engegefühl, Lippen- und Rachenschwellung und Hypotonie. Zwei Probanden entwickelten eine Anaphylaxie.

Die FDA erteilte die Zulassung am 14. Dezember 2012 – als erster monoklonaler Antikörper aus dem US-Programm Project BioShield und als erstes Biologikum, das über die sogenannte Animal Efficacy Rule zugelassen wurde.^[1] Die Animal Efficacy Rule erlaubt die Zulassung, wenn kontrollierte Studien am Menschen ethisch nicht vertretbar sind. Der Wirksamkeitsnachweis stützt sich dann auf Tiermodelle, während Sicherheit und Pharmakokinetik an gesunden Probanden untersucht werden.

In der EU besteht keine Zulassung; Raxibacumab erhielt lediglich einen Orphan-Drug-Status. Raxibacumab wird nicht kommerziell vertrieben, sondern ausschließlich für die nationale Arzneimittelreserve der USA (Strategic National Stockpile) produziert.^[4]