Animal Efficacy Rule
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LoslegenSynonyme: Animal Rule, Tierwirksamkeitsregel
Englisch: Animal Efficacy Rule, Animal Rule
Definition
Die Animal Efficacy Rule ist ein Zulassungsweg der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA). Sie erlaubt die Zulassung von Arzneimitteln und biologischen Produkten auf Basis von Wirksamkeitsdaten aus Tiermodellen, wenn Wirksamkeitsstudien am Menschen ethisch nicht vertretbar und Feldstudien nicht durchführbar sind. Die Unbedenklichkeit muss weiterhin am Menschen belegt werden.[1]
Hintergrund
Für medizinische Gegenmaßnahmen gegen chemische, biologische, radiologische und nukleare (CBRN) Bedrohungen ist der klassische Wirksamkeitsnachweis in der Regel nicht möglich. Eine absichtliche Exposition gesunder Probanden gegenüber einem letalen Agens ist ethisch unzulässig, und nach akzidenteller oder feindlicher Exposition sind die Fallzahlen zu klein und zu unvorhersehbar für eine randomisierte kontrollierte Studie.
Die FDA veröffentlichte die entsprechenden Regelungen am 31. Mai 2002; sie traten am 1. Juli 2002 in Kraft. Wesentlicher Anlass waren die Anthrax-Briefanschläge in den USA im Jahr 2001 und die daraus folgende Neubewertung der biologischen Gefahrenabwehr.[2]
Anwendungsbereich
Die Animal Efficacy Rule ist ausdrücklich auf Ausnahmefälle beschränkt. Sie gilt nur für Produkte, die schwere oder lebensbedrohliche Zustände nach Exposition gegenüber letalen oder dauerhaft schädigenden CBRN-Substanzen verhindern oder abmildern sollen. Zusätzlich müssen drei Bedingungen erfüllt sein:
- Feldstudien nach akzidenteller oder feindlicher Exposition waren nicht durchführbar
- Eine absichtliche Exposition gesunder Probanden wäre unethisch
- Das Produkt kann für die beantragte Indikation nicht über einen anderen bestehenden Zulassungsweg zugelassen werden
Die Animal Efficacy Rule ist kein beschleunigtes Verfahren und keine Erleichterung des Sicherheitsnachweises. Sie ersetzt ausschließlich den Wirksamkeitsnachweis am Menschen.
Voraussetzungen
Die FDA erkennt Tierdaten nur dann als substanziellen Wirksamkeitsnachweis an, wenn alle vier folgenden Kriterien erfüllt sind:[1]
| Kriterium | Anforderung |
|---|---|
| Pathomechanismus | Der Mechanismus der Toxizität der Substanz und deren Verhinderung oder wesentliche Reduktion durch das Produkt ist hinreichend verstanden |
| Tierarten | Der Effekt ist in mehr als einer Tierart nachgewiesen, deren Reaktion für den Menschen prädiktiv ist – oder in einer einzelnen, sehr gut charakterisierten Tierart |
| Endpunkt | Der Studienendpunkt im Tier ist klar auf den gewünschten Nutzen beim Menschen bezogen, in der Regel Überlebensverlängerung oder Verhinderung schwerer Morbidität |
| Dosisfindung | Daten zu Pharmakokinetik und Pharmakodynamik in Tier und Mensch erlauben die Auswahl einer wirksamen Humandosis |
Ergänzend kann die FDA weitere verfügbare Daten einschließlich humaner Daten heranziehen, um die Aussagekraft der Tierdaten zu bewerten. Die Übertragung der wirksamen Tierdosis auf den Menschen erfolgt über translationale pharmakokinetisch-pharmakodynamische Modellierung, da eine klinische Dosisfindungsstudie am erkrankten Patienten entfällt.[3]
Auflagen
Eine Zulassung nach der Animal Efficacy Rule ist an weitere Anforderungen gebunden:[1]
- Postmarketing-Studien zur Bestätigung und Beschreibung des klinischen Nutzens sowie zur Sicherheitsbewertung, sofern durchführbar und ethisch vertretbar. Ein entsprechender Plan muss bereits im Zulassungsantrag enthalten sein.
- Anwendungsbeschränkungen zur Sicherung des sicheren Gebrauchs, falls erforderlich.
- Eine Patienteninformation, die erklärt, dass die Zulassung ausschließlich auf Tierstudien beruht. Sie muss die Indikation, Dosierung, Kontraindikationen, absehbare Risiken, Nebenwirkungen, erwarteten Nutzen und Wechselwirkungen enthalten und soll dem Patienten vor der Anwendung ausgehändigt werden.
Zugelassene Produkte
Bis 2025 wurden nur wenige Produkte nach der Animal Rule zugelassen, z.B.:[1][4]
| Indikation | Produkt (Wirkstoff) | Zulassung |
|---|---|---|
| Vergiftung mit dem Nervenkampfstoff Soman | Pyridostigminbromid (Pyridostigmin) | 2003, retardierte Form 2024 |
| Zyanidvergiftung | Cyanokit (Hydroxocobalamin) | 2006 |
| Pest (pneumonisch, septikämisch) | Levaquin (Levofloxacin), Cipro (Ciprofloxacin), Avelox (Moxifloxacin) | 2012–2015 |
| Inhalative Anthrax | Raxibacumab, Obiltoxaximab, Anthrax-Immunglobulin | 2012–2016 |
| Postexpositionsprophylaxe Anthrax | Cyfendus (Anthrax Vaccine Adsorbed, adjuvantiert) | 2023 |
| Botulismus | BAT (heptavalentes Botulismus-Antitoxin, equin) | 2013 |
| Pocken | TPOXX (Tecovirimat), Tembexa (Brincidofovir) | 2018–2022 |
| Hämatopoetisches akutes Strahlensyndrom | Neupogen (Filgrastim), Neulasta (Pegfilgrastim), Leukine (Sargramostim) | 2015–2018 |
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 FDA: Animal Rule Information. Stand 12/2024.
- ↑ Temrikar ZH, Golden JE, Jonsson CB, Meibohm B. Clinical and Translational Pharmacology Considerations for Anti-infectives Approved Under the FDA Animal Rule. Clin Pharmacokinet. 2023;62(7):943-953.
- ↑ Wu K, Choi SY, Bergman K, Seo S. Antimicrobial Dose Selection under the Animal Rule. Clin Pharmacol Ther. 2021;109(4):971-976.
- ↑ FDA: Animal Rule Approvals. Stand 10/2024.