Brincidofovir

Brincidofovir entsteht durch Veresterung von Cidofovir mit einer Hexadecyloxypropyl-Lipidkette. Diese Lipidmodifikation ahmt die Struktur natürlicher Lysophospholipide nach und ermöglicht eine passive Aufnahme in Zellen über Membrantransportwege, die für Cidofovir selbst nicht zugänglich sind.

Nach Zellaufnahme wird die Lipidkette intrazellulär abgespalten, sodass Cidofovir freigesetzt wird. Dieses wird durch zelluläre Kinasen zu Cidofovir-Diphosphat phosphoryliert, das als Nukleotidanalogon kompetitiv in die Virus-DNA eingebaut wird und die virale DNA-Polymerase hemmt.^[1] Durch die intrazelluläre Anreicherung des Lipid-Konjugats wird gegenüber Cidofovir eine deutlich höhere antivirale Aktivität erreicht, während die nephrotoxischen Effekte, die den Einsatz von Cidofovir limitieren, weitgehend entfallen.

Brincidofovir wird oral appliziert und über oxidative sowie hydrolytische Stoffwechselwege metabolisiert. Der oxidative Abbauweg wird durch das Enzym Cytochrom P450 4F2 (CYP4F2) eingeleitet. Träger von Genvarianten mit verminderter CYP4F2-Aktivität zeigen nach oraler Gabe eine mäßig erhöhte systemische Exposition, ohne dass hieraus eine klinisch relevante Arzneimittelinteraktion mit CYP4F2-Inhibitoren resultiert.^[2]

Brincidofovir ist zur Behandlung der Pocken (durch das Variola-Virus verursacht) zugelassen. Die Zulassung basiert auf dem sogenannten Tierregel-Verfahren ("Animal Rule") der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA, da klinische Wirksamkeitsstudien am Menschen aus ethischen Gründen nicht durchführbar sind. Grundlage der Zulassung waren Wirksamkeitsdaten aus zwei Tiermodellen, dem Ectromelia-Virus in Mäusen und dem Kaninchenpockenvirus in Kaninchen, sowie Sicherheitsdaten aus Phase-2- und Phase-3-Studien am Menschen.^[1]

Off-label und im Rahmen von Härtefallprogrammen wurde Brincidofovir bei folgenden Erkrankungen eingesetzt:

• disseminierte Adenovirus-Infektion, insbesondere nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation^[3]
• Cytomegalievirus-Prophylaxe nach Stammzelltransplantation
• Mpox (Affenpocken) im Rahmen von Ausbruchsgeschehen^[4]

Ein klinisch belegter Wirksamkeitsnachweis bei Mpox konnte bisher (2026) nicht erbracht werden; im Rahmen des britischen Mpox-Ausbruchs 2022 kam es unter Brincidofovir-Therapie zu einem relevanten Transaminasenanstieg ohne nachweisbaren antiviralen Effekt.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind gastrointestinaler Natur, insbesondere Diarrhö, Nausea und Erbrechen. Zusätzlich wurde eine reversible Erhöhung der Transaminasen beobachtet.

In einer Studie zur Cytomegalievirus-Prophylaxe nach Stammzelltransplantation zeigte sich unter Brincidofovir eine erhöhte Gesamtmortalität, überwiegend bedingt durch eine gastrointestinale Graft-versus-Host-Erkrankung. Die US-amerikanische Fachinformation trägt daher eine Black-Box-Warnung.^[1]

Brincidofovir wurde 2021 unter dem Handelsnamen Tembexa^® von der FDA zur Behandlung der Pocken zugelassen. Damit steht neben Tecovirimat ein zweites orales Virostatikum mit einem unterschiedlichen Wirkmechanismus für die Pockentherapie zur Verfügung. In der Europäischen Union, Deutschland, Österreich und der Schweiz besteht bislang keine Zulassung.