Spinale Muskelatrophie

Synonym: proximale spinale Muskelatrophie

1 Definition

Die spinale Muskelatrophie, kurz SMA, ist eine autosomal-rezessiv vererbbare neurodegenerative Erkrankung der motorischen Vorderhornzellen und motorischen Hirnnervenkerne sowie ihrer peripheren Axone.

2 Inzidenz

Die Häufigkeit der Erkrankung liegt bei 1 zu 10.000 Lebendgeburten pro Jahr, die Heterozygotenfrequenz liegt bei 1:35. Sie ist eine der häufigsten autosomal-rezessiven Erkrankungen in Europa.^[1][2]

3 Einteilung

Die Einteilung erfolgt nach Schweregrad und Manifestationsalter in 4 Grade.

3.1 SMA Typ I

Die SMA Typ I (Morbus Werdnig-Hoffmann, akute infantile SMA) führt bereits in den ersten 6 Lebensmonaten zu Symptomen. Die Kinder werden oft als "floppy infant" geboren und zeigen eine generalisierte Muskelschwäche in Folge einer muskulären Hypotonie. Diese äußert sich unter anderem in

• fehlender Kopfkontrolle bei wacher Mimik
• Atrophie der Interkostalmuskulatur mit Glockenthorax und konsekutiver Tachypnoe
• Froschschenkelhaltung der Beine
• Zungenfaszikulationen
• Unfähigkeit zum freien Sitzen in fortgeschrittenem Alter

Die Lebenserwartung dieser Kinder ist stark eingeschränkt, 2/3 versterben aufgrund einer respiratorischen Insuffizienz bereits in den ersten 2 Lebensjahren.

3.2 SMA Typ II

Das Manifestationsalter der SMA Typ II (chronische spätinfantile Intermediäre SMA) liegt zwischen dem 8. und dem 18. Lebensmonat. Die Myotonie ist besonders schwer an den unteren Extremitäten ausgeprägt wobei eine Atrophie der Oberschenkelmuskulatur charakteristisch ist. Die Atrophie der Interkostalmuskulatur führt zu einer leichten Trichterbrust (Pectus excavatum sive infundibulum). Im höheren Alter können die Patienten zwar sitzen, jedoch nicht frei stehen.

Die Lebenserwartung liegt bei 10 bis 20 Jahren.

3.3 SMA Typ III

Der Erkrankungsbeginn der SMA Typ III (Morbus Kugelberg-Welander, juvenile SMA) liegt jenseits des 18. Lebensmonats, jedoch vor dem 30. Lebensjahr. Insgesamt ist die Muskelatrophie leicht ausgeprägt, die Lebenserwartung kaum eingeschränkt.

3.4 SMA Typ IV

Die SMA Typ IV (adulte SMA) beginnt i.d.R. nach dem 30. Lebensjahr. Die Muskelschwäche betrifft anfangs v.a. die Bein- und Hüfmuskulatur, im Verlauf auch die obere Extremität. Das klinische Bild ähnelt der SMA Typ III, wobei die Muskelschwäche geringer ausgeprägt ist. Die Lebenserwartung ist normal.

4 Ätiologie

Ursächlich für die SMA sind Mutationen in verschiedenen Genen:^[3]

• SMN1 (survival motor neuron 1) und SMN2 (survival motor neuron 2): Codieren für Proteine, die an der Funktion von Motoneuronen im Rückenmark und Hirnstamm beteiligt sind. Die Schwere der Krankheit hängt auch von der Anzahl der funktionsfähigen SMN2-Kopien ab, deren Expression wahrscheinlich die fehlende Funktion des defekten SMN1 (teilweise) kompensieren kann.^[2][4] Während Patienten mit der schwereren SMA vom Typ I meist nur 1-2 SMN2-Kopien tragen, lassen sich bei der milderen SMA vom Typ II und III sehr häufig 3-4 SMN2-Kopien finden.
• UBA1: Codiert für ein E1-Enzym, das den ersten Schritt der Ubiquitinierung von Proteinen katalysiert. Ein Verlust der Aktivität führt zu einer Störung des Proteinabbaus über das Proteasom.
• DYNC1H1: Codiert für das Protein Dynein, ein Motorprotein, das unter anderem synpatische Vesikel transportiert.

5 Diagnose

Wegweisend für die Diagnosestellung ist die klinische Untersuchung und die Anamnese. Gesichert wird die Diagnose durch eine molekulargenetische Analyse der SM1-Gene.

Bei betroffenen Familien kann eine humangenetische Beratung und eine Pränataldiagnostik erfolgen.

6 Differentialdiagnosen

Differentialdiagnostisch kommen insbesondere andere genetisch bedingte Motoneuronerkrankungen in Frage, z.B.:

• amyotrophe Lateralsklerose (ALS)
• juvenile primäre Lateralsklerose
• distale hereditäre motorische Neuropathie
• proximale autosomal-dominante spinale Muskelatrophie
• Jankovic-Rivera-Syndrom
• hereditäre spastische Paralyse
• bulbospinale Muskelatrophie

7 Therapie

Symptomatische Maßnahmen umfassen eine physiotherapeutische Behandlung, Logopädie, Schmerztherapie sowie orthopädisch notwendige Korrekturoperationen. Bei starker Ateminsuffizienz müssen die Patienten beatmet werden.

Für die Behandlung der SMA, die durch eine Mutation des SMN1-Gens hervorgerufen wird, ist in Deutschland seit 2017 das Antisense-Oligonukleotid Nusinersen zugelassen. Der Arzneistoff wird durch intrathekale Injektion direkt in das ZNS eingebracht.

Onasemnogen-Abeparvovec (Zolgensma^®), die erste Gentherapie für die spinale Muskelatrophie, ist seit 2019 in den USA zugelassen. Eine europäische Zulassung wird für 2020 erwartet.

8 Quellen

1. ↑ Jorch G: Fetoneonatale Neurologie. 1. Auflage, 2013 Thieme Verlag. doi:10.1055/b-002-57155
2. ↑ ^{2,0 2,1} Moog U, Rieß O et al.: Medizinische Genetik für die Praxis. 1. Auflage, 2014. Thieme Verlag doi:10.1055/b-002-96297
3. ↑ Genetics Home Reference Eintrag: Spinal muscular atrophy, abgerufen am 31.08.16
4. ↑ Finkel RS et al.: Nusinersen bei infantiler spinaler Muskelatrophie: wirksam, aber nicht heilend. Fortschr Neurol Psychiatr 2018; 86(03): 143. DOI: 10.1055/s-0043-123055