Nusinersen

Nusinersen ist ein synthetisches, 18 Nukleotide langes Antisense-Oligonukleotid. Es ist chemisch modifiziert: Ein Phosphorothioat-Rückgrat und 2'-O-(2-Methoxyethyl)-Zuckerreste schützen es vor dem Abbau durch Nukleasen und erhöhen die Bindungsaffinität zur Ziel-RNA. Der Wirkstoff liegt als Nusinersen-Natrium in künstlichem Liquor gelöst vor. Der ATC-Code lautet M09AX07.

Die 5q-SMA beruht auf einem biallelischen Funktionsverlust des SMN1-Gens auf dem langen Arm von Chromosom 5, meist durch eine homozygote Deletion. SMN1 kodiert das SMN-Protein, das für das Überleben der α-Motoneurone im Rückenmark essenziell ist.

Das benachbarte, nahezu identische SMN2-Gen kann den Verlust nur teilweise ausgleichen. Durch einen Basenaustausch in Exon 7 wird dieses Exon beim Spleißen der SMN2-prä-mRNA überwiegend übersprungen. Es entsteht dann vor allem ein verkürztes, instabiles Protein. Nur ein kleiner Anteil des Transkripts führt zu funktionellem SMN-Protein voller Länge. Die Zahl der SMN2-Kopien korreliert daher mit dem Schweregrad der Erkrankung.

Nusinersen bindet an eine intronische Spleiß-Silencer-Sequenz (ISS-N1) in Intron 7 der SMN2-prä-mRNA. Dadurch verdrängt es Spleißfaktoren, die den Einschluss von Exon 7 normalerweise unterdrücken. In der Folge wird Exon 7 vermehrt in die reife mRNA aufgenommen, und es entsteht mehr funktionelles SMN-Protein voller Länge. Das alternative Spleißen von SMN2 wird also moduliert, das Gen selbst bleibt unverändert.

Durch die intrathekale Injektion steht Nusinersen vollständig für die Verteilung vom Liquor in die Zielgewebe des ZNS zur Verfügung. Autopsiedaten zeigen eine breite Verteilung im ZNS mit therapeutischen Konzentrationen im Rückenmark. Geringe Mengen finden sich auch in peripheren Geweben wie Skelettmuskulatur, Leber und Nieren. Die Plasmakonzentrationen sind im Vergleich zum Liquor niedrig.

Nusinersen wird langsam durch 3'- und 5'-Exonukleasen hydrolysiert und ist weder Substrat noch Inhibitor oder Induktor von CYP450-Enzymen. Die terminale Eliminationshalbwertszeit im Liquor beträgt etwa 20 Monate, die Liquorkonzentrationen reichern sich unter Dauertherapie über Jahre an. Nusinersen und seine Metaboliten werden voraussichtlich überwiegend über den Urin ausgeschieden.

Nusinersen ist zur Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie zugelassen, unabhängig von SMA-Typ und Alter. Die Therapie soll so früh wie möglich nach der Diagnose beginnen. Seit 2021 ist die 5q-SMA Bestandteil des Neugeborenen-Screenings in Deutschland, sodass auch eine präsymptomatische Behandlung möglich ist.

Cave: Bei Neugeborenen mit ausgeprägter muskulärer Hypotonie und Ateminsuffizienz bei Geburt wurde Nusinersen nicht untersucht. Aufgrund des schweren SMN-Mangels ist bei ihnen kein klinisch bedeutsamer Nutzen zu erwarten.

Nusinersen wird als intrathekale Bolusinjektion über 1–3 Minuten mittels Lumbalpunktion verabreicht. Vor der Injektion wird eine entsprechende Menge Liquor entnommen. Seit Januar 2026 stehen in der EU zwei Dosierungsschemata zur Verfügung:

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Patienten unter dem 12-mg-Schema können umgestellt werden. Sie erhalten dann frühestens 4 Monate nach der letzten 12-mg-Dosis einmalig 50 mg, danach 28 mg alle 4 Monate. Bei verspäteten oder ausgelassenen Dosen gelten schemaspezifische Nachholregeln gemäß Fachinformation.

Bei sehr jungen Patienten und bei Skoliose kann die Lumbalpunktion erschwert sein. Eine Unterstützung durch Ultraschall oder andere bildgebende Verfahren kann sinnvoll sein. Je nach klinischem Zustand ist eine Sedierung erforderlich.

Die häufigsten Nebenwirkungen stehen im Zusammenhang mit der Lumbalpunktion und treten meist innerhalb von 72 Stunden auf. Sie gelten als Manifestationen eines Post-Lumbalpunktion-Syndroms. Sehr häufig (≥ 1/10) sind:

• Kopfschmerzen
• Rückenschmerzen
• Erbrechen
• Fieber

Mit unbekannter Häufigkeit traten außerdem Meningitis, aseptische Meningitis, Arachnoiditis und Überempfindlichkeitsreaktionen wie Angioödem, Urtikaria und Exanthem auf. Nach der Markteinführung wurden Fälle eines kommunizierenden Hydrozephalus ohne Zusammenhang mit Meningitis oder Blutung berichtet. Einige Patienten benötigten einen ventrikulo-peritonealen Shunt.

In der Pharmakovigilanz-Datenbank FAERS der FDA sind nicht in der Fachinformation gelistete Ereignisse erfasst, darunter Herzstillstand, Autismus-Spektrum-Störungen und Epilepsie. Bei jüngeren Patienten wurden gehäuft Atemwegsinfekte und erhöhter Liquordruck gemeldet, bei älteren Patienten gehäuft postpunktionelle Kopfschmerzen und Proteinurie. Ein kausaler Zusammenhang lässt sich aus solchen Spontanmeldungen nicht ableiten.^[1]

Studien zu Wechselwirkungen wurden nicht durchgeführt. In-vitro-Daten zeigen keine Induktion oder Hemmung von CYP450-Enzymen. Nusinersen ist zudem kein Substrat oder Inhibitor relevanter Transporter wie P-gp, BCRP, OATs oder OCTs. Klinisch relevante Interaktionen sind daher nicht zu erwarten.

Nusinersen darf bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile nicht angewendet werden. Die Injektion darf nicht in Hautareale mit Zeichen einer Infektion oder Entzündung erfolgen.

In der Schwangerschaft soll Nusinersen aus Vorsichtsgründen nicht angewendet werden. Für die Stillzeit ist abzuwägen, ob das Stillen oder die Therapie unterbrochen wird.

Nusinersen wurde 2016 in den USA und am 30. Mai 2017 in der EU als Orphan Drug zugelassen. Im Januar 2026 erweiterte die Europäische Kommission die Zulassung um das Hochdosis-Schema mit 50 mg und 28 mg. Das Arzneimittel unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung. Die Behandlung soll durch in der SMA-Therapie erfahrene Ärzte eingeleitet werden.

Nach Überschreiten der Umsatzschwelle von 50 Mio. € hat der G-BA den Zusatznutzen von Nusinersen gegenüber Best Supportive Care neu bewertet:^[2]

Für Typ 3/4 und für präsymptomatische Patienten mit mehr als 3 SMN2-Kopien stellt Nusinersen laut G-BA dennoch eine relevante Therapieoption dar.

Eine 12-mg-Durchstechflasche kostet nach Abzug der gesetzlichen Rabatte 87.191,54 €. Bei 6,5 Anwendungen im ersten Jahr und 3 Anwendungen in den Folgejahren ergeben sich Jahrestherapiekosten von rund 567.000 € bzw. 262.000 €. Hinzu kommen die Kosten für die intrathekale Applikation.