McCune-Albright-Syndrom

Das McCune-Albright-Syndrom manifestiert sich im Kindesalter. Es wird bei Mädchen deutlich häufiger diagnostiziert als bei Jungen; Kohortenstudien berichten Geschlechterverhältnisse von etwa 2:1 bis 6:1 zugunsten der Mädchen.^[1][2] Da periphere Pubertas praecox bei Mädchen als Leitsymptom deutlich häufiger auffällt als bei Jungen, dürfte dies zumindest teilweise eine Diagnoseverzerrung widerspiegeln; andere Manifestationen des MAS treten bei beiden Geschlechtern wahrscheinlich etwa gleich häufig auf. Die Prävalenz wird auf 1:100.000 bis 1:1.000.000 geschätzt.

Das McCune-Albright-Syndrom wird durch eine somatische (postzygotische) Gain-of-Function-Mutation des GNAS-Gens auf Chromosom 20 (Genlokus 20q13.32) verursacht. Das Gen kodiert für die α-Untereinheit des Gs-Proteins (G_sα) und bleibt das mit Abstand häufigste bei MAS identifizierte Gen. In einer kleinen Fallserie wurden bei einem Teil der GNAS-negativen Patienten zudem somatische Varianten im PRKACA-Gen beschrieben, die mit dem klinischen Phänotyp korrelierten und mit einer erhöhten Proteinexpression im Tumorgewebe (Analyse an operativ entferntem Ovarialzystengewebe) einhergingen; die pathogenetische Bedeutung dieses vorläufigen Befundes ist derzeit noch unklar und bedarf weiterer Bestätigung.^[3]

Das Ausmaß und der betroffene Gewebetyp unterscheiden sich je nach Stadium der frühen Entwicklung, in dem die Mutation auftritt (genetisches Mosaik).

Die Mutation des GNAS-Gens vermindert die intrinsische GTPase-Aktivität der G_sα-Untereinheit und führt zur konstitutiven Stimulation des Adenylylcyclase-Signalwegs. Die Folge ist ein erhöhter intrazellulärer cAMP-Spiegel mit Aktivierung der Proteinkinase A.

Das Resultat ist eine funktionelle Autonomie der jeweils physiologisch Gs-gekoppelten Rezeptor-Signalwege in Knochen (PTH-Rezeptor), Haut (MSH-Rezeptor) und verschiedenen endokrinen Drüsen. Die Mutation selbst betrifft dabei nicht den Rezeptor, sondern das nachgeschaltete G-Protein:

• Ovar (FSH-Rezeptor)
• Schilddrüse (TSH-Rezeptor)
• Nebenniere (ACTH-Rezeptor)
• Hypophyse (GHRH-Rezeptor)

Patienten mit McCune-Albright-Syndrom fallen durch die klassische Trias auf:

• Café-au-lait-Flecken
• Pseudopubertas praecox: gonadotropinunabhängige Stimulation der Sexualhormonbildung (Östrogen bei Mädchen, Testosteron bei Jungen)
• polyostotische Fibröse Dysplasie

Die Café-au-lait-Flecken treten oft nur auf einer Körperseite auf und haben eine flache, irreguläre, ausgefranste Konfiguration, die auch als "Küste von Maine" bezeichnet wird. Dadurch unterscheiden sie sich von den glatt begrenzten Hyperpigmentierungen bei Neurofibromatose ("Küste von Kalifornien").

Die polyostotische fibröse Dysplasie betrifft vor allem Oberkiefer, Gesichtsschädel, Rippen, proximales Femur und Tibia. Das Wachstum der Knochenläsion kann zu Schmerzen, Fehlstellungen, Frakturen oder Nervenkompression führen. Die Läsionen bestehen aus mesenchymalen Zellen, die sich nicht zu Osteoblasten weiterentwickeln, und unvollständigem Knochengewebe. An anderen Stellen nehmen fibroblastenähnliche Zellen Eigenschaften von Osteoblasten an und produzieren eine Extrazellularmatrix, die sich zu Geflechtknochen organisiert. Stellenweise kommt es auch zur Verkalkung und Verknorpelung. Eine maligne Transformation ist selten.

Als zusätzliche, nicht zur klassischen Trias zählende Manifestation kann bei einigen Patienten die Hypophosphatämie und Phosphaturie über die Nieren zu einer hypophosphatämischen Rachitis und Osteomalazie führen. Diese entsteht durch Bildung von FGF23 im Fasergewebe.

Neben den klassischen Symptomen treten bei einigen Patienten auch folgende auf:

• primäre Hyperthyreose ggf. mit Struma multinodosa
• High-T3-Syndrom und T3-Hyperthyreose durch Hyperdeiodierung
• ACTH-unabhängiges Cushing-Syndrom durch Nebennierenadenome
• Akromegalie, Hyperprolaktinämie
• Hyperparathyreoidismus durch Nebenschilddrüsenadenome (sehr selten, pathogenetischer Zusammenhang mit der GNAS-Mutation umstritten)

Die Diagnose des McCune-Albright-Syndroms wird klinisch gestellt.^[4] In der Röntgendiagnostik erscheinen die Knochenläsionen als umschriebene, strahlentransparente Areale. Sie haben eine dünne Kortikalis und ein milchglasartiges Erscheinungsbild.^[4] Biopsien der Läsionen sind in unklaren Fällen notwendig.

Neben den endokrinologischen Auffälligkeiten sind folgende Laborparameter hinweisend:

• unauffällige Werte für Calcium, PTH, Calcidiol, Calcitriol
• Hypophosphatämie, Phosphaturie, Erhöhung von FGF23 im Serum
• ggf. Erhöhung der alkalischen Phosphatase

Molekulargenetische Untersuchungen werden an spezialisierten Zentren angeboten, sind aber aufgrund des somatischen Mosaiks technisch anspruchsvoll: Blutproben liefern häufig falsch-negative Ergebnisse, sodass bei fortbestehendem klinischen Verdacht eine Untersuchung von betroffenem Gewebe (z.B. Knochen- oder Hautbiopsie) erforderlich sein kann. Eine humangenetische Beratung wird empfohlen.

Folgende Differenzialdiagnosen müssen erwogen werden:

• Neurofibromatose
• Osteofibröse Dysplasie
• nicht-verknöchernde Fibrome
• andere Ursachen der Pubertas praecox

Zur Zeit (2026) steht für das McCune-Albright-Syndrom noch keine kausale Therapie zur Verfügung. Neben der konsequenten Vermeidung von UV-Strahlung und der Anwendung von Lichtschutzmitteln steht vor allem die kosmetische Versorgung der Hyperpigmentierungen bei der Behandlung im Vordergrund.

Zur Therapie der fibrösen Dysplasie eignen sich Bisphosphonate (vor allem Pamidronat oder Zoledronat); sie verbessern vor allem die Knochenschmerzen deutlich, ihr Effekt auf das Fortschreiten der fibrösen Dysplasie selbst ist hingegen wahrscheinlich begrenzt. Neben Bisphosphonaten wurde auch Denosumab zur Behandlung der fibrösen Dysplasie eingesetzt; nach Absetzen besteht jedoch ein Risiko für Rebound-Hyperkalzämie. Stabilisierende chirurgische Eingriffe können notwendig sein. Bei Pubertas praecox bei Mädchen können Aromatasehemmer (z.B. Letrozol) eingesetzt werden, bei Jungen erfolgt die Therapie meist als Kombination aus einem Antiandrogen (Spironolacton oder Flutamid) und einem Aromatasehemmer.^[5]

Die Prognose des McCune-Albright-Syndroms ist variabel und hängt vom Ausmaß der Organbeteiligung ab. Die fibröse Dysplasie kann zu erheblichen funktionellen Einschränkungen und Deformitäten führen. Pathologische Frakturen sind häufig und können die Lebensqualität beeinträchtigen. Die endokrinologischen Störungen sind meist gut behandelbar, erfordern jedoch eine lebenslange Überwachung. Die maligne Transformation der Knochenläsionen ist in der monostotischen Form mit weniger als 1 % selten, bei der polyostotischen Form/MAS werden in der Literatur Raten bis zu 4 % genannt; sie sollte bei rascher Größenzunahme oder Schmerzverstärkung ausgeschlossen werden.^[6] Abgesehen von Patienten mit perioperativ erhöhter Mortalität und denjenigen, die eine maligne Transformation entwickeln, ist MAS nicht mit einer signifikant erhöhten Mortalität assoziiert; mit adäquater multidisziplinärer Betreuung haben die meisten Patienten eine normale Lebenserwartung.^[2]