McCune-Albright-Syndrom

Das McCune-Albright-Syndrom betrifft überwiegend Mädchen (10:1). Die Prävalenz wird auf 1/100.000 bis 1/1.000.000 geschätzt.

Das McCune-Albright-Syndrom wird durch eine somatische (postzygotische) Gain-of-Function-Mutation des GNAS1-Gens auf Chromosom 20 (Genlokus 20q13.32) verursacht. Das Gen kodiert für die α-Untereinheit des Gs-Proteins (G_sα).

Je nachdem, in welchem Stadium der frühen Entwicklung die Mutation auftritt, unterscheidet sich das Ausmaß und der betroffene Gewebetyp (genetisches Mosaik).

Infolge der Mutation des GNAS1-Gens wird die GTPase-Aktivität von G_sα reduziert. Da die GTP-gebundene Form des regulatorischen Proteins den aktiven Status darstellt, bewirken die Mutationen eine konstitutive Stimulation des Adenylylcyclase-Signalwegs. Die Folge ist ein erhöhter intrazellulärer cAMP-Spiegel mit Aktivierung der Proteinkinase A.

Das Resultat ist eine funktionelle Autonomie in Knochen (PTH-Rezeptor), Haut (MSH-Rezeptor) und verschiedenen endokrinen Drüsen:

• Ovar (FSH-Rezeptor)
• Schilddrüse (TSH-Rezeptor)
• Nebenniere (ACTH-Rezeptor)
• Hypophyse (GHRH-Rezeptor)

Patienten mit McCune-Albright-Syndrom fallen durch eine typische Trias auf:

• Café-au-lait-Flecken
• Pseudopubertas praecox: gonadotropinunabhängige Stimulation der Testosteronbildung
• polyostotische Fibröse Dysplasie mit hypophosphatämischer Rachitis.

Die Café-au-lait-Flecken treten oft nur auf einer Körperseite auf und haben eine flache, irreguläre, ausgefranste Konfiguration, die auch als "Küste von Maine" bezeichnet wird. Dadurch unterscheiden sie sich von den glatt begrenzten Hyperpigmentierungen bei Neurofibromatose ("Küste von Kalifornien").

Die polyostotische fibröse Dysplasie betrifft v.a. Oberkiefer, Gesichtsschädel, Rippen, proximales Femur und Tibia. Das Wachstum der Knochenläsion kann zu Schmerzen, Fehlstellungen, Frakturen oder Nervenkompression führen. Die Läsionen bestehen aus mesenchymalen Zellen, die sich nicht zu Osteoblasten weiterentwickeln, und unvollständigem Knochengewebe. An anderen Stellen nehmen fibroblastenähnliche Zellen Eigenschaften von Osteoblasten an und produzieren eine Extrazellularmatrix, die sich zu Geflechtknochen organisiert. Stellenweise kommt es auch zur Verkalkung und Verknorpelung. Eine maligne Transformation ist selten. Bei einigen Patienten führt die Hypophosphatämie und Phosphaturie über die Nieren zu Rachitis und Osteomalazie. Die Hypophosphatämie entsteht durch Bildung von FGF23 im Fasergewebe.

Neben den klassischen Symptomen finden sich bei einigen Patienten auch folgende Symptome:

• primäre Hyperthyreose ggf. mit Struma multinodosa
• High-T3-Syndrom und T3-Hyperthyreose durch Hyperdeiodierung
• ACTH-unabhängiges Cushing-Syndrom durch Nebennierenadenome
• Hyperparathyreoidismus durch Nebenschilddrüsenadenome
• Akromegalie, Hyperprolaktinämie

Die Diagnose des McCune-Albright-Syndroms wird klinisch gestellt. In der Röntgendiagnostik fallen die Knochenläsionen als umschriebene, strahlentransparente Areale mit dünner Kortikalis und milchglasartigem Erscheinungsbild auf. Biopsien der Läsionen sind in unklaren Fällen notwendig.

Neben den endokrinologischen Auffälligkeiten sind folgende Laborparameter hinweisend:

• unauffällige Werte für Calcium, PTH, Calcidiol, Calcitriol
• Hypophosphatämie, Phosphaturie, Erhöhung von FGF23 im Serum
• ggf. Erhöhung der alkalischen Phosphatase

Molekulargenetische Untersuchungen sind nicht routinemäßig verfügbar. Eine humangenetische Beratung wird empfohlen.

Folgende Differenzialdiagnosen müssen erwogen werden:

• Neurofibromatose
• Osteofibröse Dysplasie
• nicht-verknöchernde Fibrome
• andere Ursachen der Pubertas praecox

Zur Zeit (2022) steht für das McCune-Albright-Syndrom noch keine kausale Therapie zur Verfügung. Neben der konsequenten Vermeidung von UV-Strahlung und der Anwendung von Lichtschutzmitteln steht vor allem die kosmetische Versorgung der Hyperpigmentierungen bei der Behandlung im Vordergrund.

Zur Therapie der fibrösen Dysplasie eignen sich Bisphosphonate (v.a. Pamidronat oder Zoledronat). Stabilisierende chirurgische Eingriffe können notwendig sein. Bei Pubertas praecox bei Mädchen können Aromatasehemmer (z.B. Letrozol), bei Jungen Spironolacton verabreicht werden.