Hereditäres Angioödem

Das Hereditäre Angioödem, kurz HAE, ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit Neigung zur Ausbildung von Angioödemen. Es handelt sich um eine Form des Bradykinin-vermittelten Angioödems.

Das hereditäre Angioödem wird in verschiedene Formen eingeteilt. Die häufigste Form ist HAE1 (auch "HAE Typ 1"), die bei 85 % der Betroffenen vorliegt. Charakteristisch für HAE1 sind verringerte Serumspiegel des Enzyms C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH). HAE2 (auch "HAE Typ 2") ist der zweithäufigste Typ (15 %). C1-INH weist hier mutationsbedingt eine verringerte Aktivität auf, die Serumspiegel sind dabei normal oder erhöht. Darüber hinaus existieren HAE-Formen mit normalen C1-INH-Spiegeln und keiner Beeinträchtigung der C1-INH-Funktionalität. Diese werden als "HAE mit normalen C1-INH" oder als "HAE-unbekannt" bezeichnet (früher als HAE Typ 3). Jedoch stellen diese Formen keine einheitliche Entität dar, da sie genetisch heterogen sind.^[1]

Das HAE wird in der Regel autosomal-dominant vererbt, wobei der Anteil der Neumutationen mit ca. 20 % recht hoch ist. Autosomal-rezessive Erbgänge sind insgesamt sehr selten.

Folgende Gene sind bei den jeweiligen Formen betroffen:^[1]

• HAE1: Mutation betrifft SERPING1-Gen an Genlokus q11.2-q13
• HAE2: Mutation betrifft SERPING1-Gen an Genlokus q11.2-q13
• HAE3: Mutation betrifft F12-Gen an Genlokus 5q35
• HAE4: Mutation betrifft PLG-Gen an Genlokus 6q26
• HAE5: Mutation betrifft ANGPT1-Gen an Genlokus 8q23
• HAE6: Mutation betrifft KNG1-Gen an Genlokus 3q27
• HAE7: Mutation betrifft MYOF-Gen an Genlokus 10q23
• HAE8: Mutation betrifft HS3ST6-Gen an Genlokus 16p13

Die Prävalenz des HAE beträgt etwa 1/50.000. Zwar sind Frauen und Männer gleich häufig betroffen, jedoch sind die Symptome bei Frauen stärker ausgeprägt. HAE3 mit Mutationen im F12-Gen tritt überwiegend bei Frauen auf. Dabei spielen bei einem Teil der Patientinnen Östrogene (Kontrazeptiva, Schwangerschaft, Hormontherapie) eine wichtige Rolle als Auslöser und Verstärker der Erkrankung.^[2]

Das Enzym C1-INH ist ein Glykoprotein, das überwiegend in Hepatozyten gebildet wird und die spontane Autoaktivierung des Komplementfaktors C1 kontrolliert. Ein Mangel an funktionellem C1-INH führt daher zur Aktivierung der Komplementkaskade, sodass der Komplementfaktor C4 beim HAE fast immer erniedrigt ist.

Außerdem kontrolliert C1-INH das Kallikrein-Kinin-System: Er hemmt Plasmakallikrein und Faktor XIIa. Bei akuten Attacken eines HAE wird Kallikrein durch den Mangel an C1-INH nicht ausreichend gehemmt, sodass vermehrt Bradykinin gebildet wird, welches dann zum Angioödem führt.

Das HAE zeigt sich durch episodisches Auftreten von Angioödemen, die häufig die Haut, den Gastrointestinaltrakt und seltener die Luft- oder Harnwege betreffen. Den Schwellungen können Müdigkeit, Abgeschlagenheit, verstärktes Durstgefühl, Aggressivität, depressive Verstimmung und ein Erythema marginatum als Prodromi vorausgehen.

6.1. Hautschwellungen

Die Hautschwellungen treten insbesondere im Gesicht, an den Extremitäten sowie im Genitalbereich auf. Dabei sind die Angioödeme fast nie mit Juckreiz, sondern mit Spannungsgefühl bis hin zu Schmerzen und Brennen verbunden. Die Schwellungen bestehen häufig 1 bis 3 Tage, z.T. aber auch nur einige Stunden oder bis zu 7 Tage.

6.2. Magen-Darm-Attacken

Angioödeme des Gastrointestinaltrakts führen zu unregelmäßig auftretenden, krampfartigen Bauchschmerzen und Übelkeit, oft begleitet von Brechreiz und Erbrechen. Diese Episoden dauern meist 2 bis 7 Tage. Nicht selten kommt es zu einem Aszites oder zu wässrigen Diarrhöen, sodass eine Hypovolämie bis hin zum Schock möglich ist. Bei isolierten gastrointestinalen Angioödemen führt die Fehldiagnose einer Appendizitis häufig zu unnötigen explorativen Laparotomien.

6.3. Larynxödeme

Die Beteiligung der oberen Luftwege (supraglottisches Ödem bzw. "Larynxödem") ist die häufigste Todesursache bei Patienten mit HAE.

6.4. Verlauf

Das HAE manifestiert sich meist in der ersten oder zweiten Dekade, im Durchschnitt um das 11. Lebensjahr. Die Frequenz und Intensität der Attacken variiert interindividuell und intraindividuell, wobei das Spektrum von keinen bis zu täglichen Attacken reicht. Im höheren Alter verlaufen die Schübe bei einem Teil der Patienten mit abgeschwächter Symptomatik. Die Laborwerte für C1-INH lassen keinen Rückschluss auf den Verlauf zu.

6.5. Triggerfaktoren

Die meisten Ödemattacken entstehen spontan ohne erkennbaren Auslöser. In Frage kommen jedoch Traumen, psychische Stresssituationen und Infektionen. Auch Zahnoperationen, Tonsillektomien und Intubationen können Angioödeme verursachen, wobei sie häufig 4 bis 36 (durchschnittlich 14) Stunden nach dem Eingriff auftreten. Bei einigen Patienten besteht ein zeitlicher Zusammenhang zur Menstruation bzw. zum Zeitraum der Ovulation.

Die Neigung zu Angioödemen kann bei Patienten mit HAE zusätzlich durch die Einnahme von ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptorantagonisten verstärkt werden, sodass diese kontraindiziert sind. Des Weiteren können östrogenhaltige Arzneistoffe die Krankheit verstärken.

Nach ausführlicher Anamnese und entsprechendem klinischen Verdacht sollten folgende Laborparameter bestimmt werden:

• C1-INH-Aktivität
• C1-INH-Konzentration
• C4-Konzentration

Bei einem HAE1 sind diese Plasmawerte durchgehend erniedrigt, wobei eine C1-INH-Konzentration < 50 % der Norm beweisend ist. Sehr selten ist die C4-Konzentration normal.

Bei Patienten mit HAE2 sind die C1-INH-Aktivität und die C4-Konzentration permanent erniedrigt, die C1-INH-Konzentration jedoch normal oder erhöht.

Bei eindeutigen klinischen und laborchemischen Befunden sind molekulargenetische Untersuchungen nicht nötig, kommen aber bei widersprüchlichen Ergebnissen in Frage. Insbesondere bei "HAE mit normalen C1NH" kann erst eine DNA-Sequenzierung zielführend sein.

Eine pränatale Diagnostik durch Untersuchung der Chorionzotten oder Amnionflüssigkeit ist möglich. Eine postnatale Diagnostik kann aufgrund schwankender Komplementwerte frühstens nach Beendigung des ersten Lebensjahr verlässlich durchgeführt werden.

Als Differenzialdiagnosen des HAE kommen folgende Erkrankungen in Frage:

• erworbenes Angioödem durch C1-INH-Mangel (AAE-C1-INH): negative Familienanamnese, lymphoproliferative Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen, C1q meist vermindert, z.T. Autoantikörper gegen C1-INH
• weitere erworbene Formen der Angioödeme (z.B. pharmakologisch-induziertes Angioödem, chronische spontane Urtikaria)
• Appendizitis

Nach der Diagnosestellung müssen die Patienten und ihre Familienangehörigen sorgfältig über die Krankheit aufgeklärt werden. Dazu gehört die Erörterung möglicher Komplikationen sowie die Ausstellung eines Notfallausweises. Die Behandlung in einem Spezialzentrum (z.B. Universitäts-Hautklinik Mainz, Hautklinik der Charité in Berlin etc.) ist sinnvoll.

Triggerfaktoren incl. auslösende Medikamente müssen vermieden werden. Grundsätzlich unterscheidet man zur Zeit (2024) zwischen zwei konventionellen Behandlungsstrategien:

• Bedarfstherapie: Behandlung der Attacken
• Dauertherape: Prophylaxe (Vermeidung von Attacken)

9.1. Akuttherapie

Mit einer frühzeitigen Gabe einer Bedarfsmedikation kann die Schwere und Dauer der Attacke reduziert werden. Geringfügige Schwellungen der Hände sind beispielsweise nicht zwingend behandlungsbedürftig, können aber u.a. zu Einschränkungen im Berufsleben führen. Gesichtsschwellungen sollten immer behandelt werden, da sich in ca. 30 % d.F. ein Larynxödem entwickeln kann. Bei abdominellen Attacken ist schmerzbedingt meist eine medikamentöse Therapie notwendig. Patienten mit einem Angioödem des Pharynx oder Larynx müssen zwingend stationär behandelt und überwacht werden.

Zur Akuttherapie kommen folgende Präparate in Frage:

• C1-INH-Konzentrat (Berinert^®, Cinryze^® und Ruconest^®): intravenöse Substitutionstherapie mit 20 IE/kgKG, ggf. auch geringere, gewichtsunabhängige Initialdosis von 500 oder 1.000 IE. Eine Besserung tritt i.d.R. nach 30 bis 60 Minuten ein. Diese Medikamente sind z.T. zur Heimselbstbehandlung zugelassen
• Icatibant (Firazyr^®): Bradykininrezeptorantagonist mit subkutaner Applikation. Nach Injektion einer Spritze à 3 ml bzw. 30 mg ist nach 30 bis 60 Minuten mit einer Besserung zu rechnen, wobei mehrere Stunden nach Injektion ein Rebound-Phänomen auftreten kann. Des Weiteren ist Icatibant für die Selbstinjektion zugelassen.
• Conestat alfa (Ruconest^®): Rekombinanter humaner C1-INH, der intravenös in einer Dosierung von ca. 50 Einheiten/kgKG injiziert wird.
• gefrorenes Frischplasma (FFP): Enthält C1-INH, sodass es ebenfalls bei akuten Attacken wirksam ist, jedoch fehlen kontrollierte Studien. Sollte nur angewendet werden, wenn andere Präparate nicht verfügbar sind.

Unwirksam sind Glukokortikoide, H1-Rezeptorantagonisten und Adrenalin.

9.2. Prophylaxe

Falls eine adäquate Bedarfstherapie keine ausreichende Symptomkontrolle ermöglicht, sollte eine Langzeitprophylaxe erwogen werden. In Frage kommen:

• C1-INH-Konzentrat (Cinryze^®): ist als Prophylaxe zugelassen und wird meist in einer Dosierung von mindestens 2 x 500 IE pro Woche eingesetzt.
• attenuierte Androgene: Danazol 200 mg/d. Erhöht wie Oxandrolon über einen unbekannten Mechanismus die C1-INH-Produktion in der Leber. Da das Arzneimittel wegen des vermehrten Auftretens gutartiger Lebertumore in Deutschland nicht mehr vertrieben wird, muss es über eine internationale Apotheke bezogen werden.
• Tranexamsäure: initial 20 bis 50 mg/kgKG bis maximal 3 g
• Gestagene: z.B. Desogestrel in einer Dosierung, wie sie bei Antikonzeption empfohlen wird
• Plasmakallikrein-Inhibitoren
  • Lanadelumab: monoklonaler Antikörper gegen Plasmakallikrein
  • Berotralstat: niedermolekularer Inhibitor des Plasmakallikreins

Des Weiteren sollte man allen Patienten eine Stunde vor Interventionen, die mit mechanischer Manipulation der oberen Luft- und Speisewege einhergehen, C1-INH-Konzentrate als medikamentöse Kurzzeitprophylaxe geben.

9.3. Gentherapie

Eine CRISPR-basierte Gentherapie zur Behandlung der Erkrankung befindet sich zur Zeit (2024) in klinischer Entwicklung. Durch eine Einmaltherapie kann im Durchschnitt eine 95%-ige Symptomreduktion erreicht werden.^[3]

• Bork K et al. S1-Leitlinie Hereditäres Angioödem 2019, abgerufen am 18.12.2019