Belantamab-Mafodotin

Belantamab ist ein humanisierter, afucosylierter IgG1κ-Antikörper. Über eine Linkerstruktur ist der Antikörper kovalent mit dem Zytotoxin Monomethylauristatin F (MMAF) verbunden; die Struktur aus Zytotoxin und Linker ergibt Maleimido-caproyl-MMAF (McMMAF). Im Durchschnitt sind etwa vier MMAF-Moleküle pro Antikörper gebunden. Die Molekülmasse des Konjugats beträgt etwa 152 kDa. Die Afucosylierung der Fc-Region verstärkt die Effektorfunktionen des Antikörpers.

Belantamab bindet spezifisch an das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) auf der Oberfläche von Myelomzellen. Hierauf folgt die Internalisierung in das Zellinnere, wo das Zytotoxin McMMAF proteolytisch freigesetzt wird. Durch Interaktion mit Mikrotubuli (Bindung an Tubulin) bewirkt es einen Arrest des Zellzyklus zwischen G2- und M-Phase und führt so zum Zelltod durch Apoptose.

Zusätzlich vermittelt die Afucosylierung des Fc-Fragments eine verbesserte Rekrutierung und Aktivierung von Immuneffektorzellen wie NK-Zellen. Hierdurch verstärken sich die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität und Phagozytose gegenüber den Tumorzellen.

Belantamab-Mafodotin wird intravenös appliziert. Die Zytotoxin-Komponente bleibt unwirksam, solange sie an den Antikörper gebunden ist; der Antikörper dient somit dem zielgerichteten Transport in die Tumorzelle und mindert die systemische Toxizität.

Im Steady State beträgt das mittlere Verteilungsvolumen etwa 10,8 Liter. Die Plasmahalbwertszeit des Konjugats liegt initial bei rund 12 Tagen und verlängert sich im Therapieverlauf auf etwa 14 Tage. Der Antikörper wird enzymatisch durch Proteolyse abgebaut; das freigesetzte MMAF wird überwiegend unverändert über die Fäzes und in geringerem Umfang über den Urin ausgeschieden.^[1]

Belantamab-Mafodotin ist in der EU bei Erwachsenen zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären multiplen Myeloms zugelassen:

• in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (BVd) bei Patienten, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben
• in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (BPd) bei Patienten, die mindestens eine vorherige Therapie einschließlich Lenalidomid erhalten haben^[1]

Ursprünglich war Belantamab-Mafodotin als Monotherapie für erwachsene Myelom-Patienten zugelassen, die bereits mehrere Vortherapien erhalten hatten und gegenüber den verfügbaren Standardtherapien refraktär waren. Diese Indikation wurde in der EU 2024 zurückgezogen.

Belantamab-Mafodotin steht als weißes bis gelbliches Lyophilisat (Wirkstoff mit Hilfsstoffen) zur Herstellung einer Infusionslösung zur Verfügung. Unter aseptischen Bedingungen wird zunächst ein Konzentrat durch Auflösen des Pulvers in Wasser für Injektionszwecke hergestellt, das anschließend in physiologischer Kochsalzlösung verdünnt wird.

Die Dosierung richtet sich nach dem Kombinationsregime. Im BVd-Schema wird Belantamab-Mafodotin alle drei Wochen verabreicht, im ersten Zyklus mit 2,5 mg/kgKG, in den Folgezyklen mit 1,9 mg/kgKG. Im BPd-Schema erfolgt die Gabe alle vier Wochen, ebenfalls initial mit 2,5 mg/kgKG und anschließend mit 1,9 mg/kgKG.

Die Behandlung wird bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgeführt. Okuläre Nebenwirkungen, Thrombozytopenien und infusionsbedingte Reaktionen können Dosisreduktionen oder Intervallverlängerungen erforderlich machen.^[1]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

In der offenen, randomisierten Phase-III-Studie DREAMM-7 verlängerte BVd gegenüber Daratumumab/Bortezomib/Dexamethason (DVd) das progressionsfreie Überleben (medianes PFS 36,6 vs. 13,4 Monate) und zeigte einen Vorteil im Gesamtüberleben.^[2] In der Studie DREAMM-8 verbesserte BPd gegenüber Pomalidomid/Bortezomib/Dexamethason ebenfalls signifikant das progressionsfreie Überleben.^[3] Limitierend sind die hohe Rate okulärer Nebenwirkungen sowie der damit verbundene Aufwand für Monitoring und Dosisanpassung.

Zu den möglichen Nebenwirkungen zählen unter anderem:

• okuläre Nebenwirkungen: Keratopathie (mikrozystenartige Veränderungen des Hornhautepithels), Sehstörungen mit verschwommenem Sehen und veränderter Sehschärfe, trockene Augen
• Thrombozytopenie, teils mit schweren Blutungen
• Anämie und weitere Zytopenien
• infusionsbedingte Reaktionen
• Infektionen, unter anderem Pneumonie
• Pyrexie

Charakteristisch und dosislimitierend sind die Mafodotin-assoziierten okulären Nebenwirkungen. Vor Therapiebeginn sowie im Behandlungsverlauf sind augenärztliche Kontrollen erforderlich.

Klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Belantamab-Mafodotin und Bortezomib, Lenalidomid, Pomalidomid oder Dexamethason wurden nicht beobachtet. Das freigesetzte Zytotoxin MMAF ist Substrat verschiedener Transporter, darunter OATP1B1, OATP1B3 und P-Glykoprotein. Ein klinisch bedeutsamer Einfluss auf die QT-Zeit gilt als unwahrscheinlich.^[1]

Eine Kontraindikation besteht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.^[1]

Aufgrund der embryotoxischen Eigenschaften von MMAF ist während der Therapie und für einen definierten Zeitraum danach eine zuverlässige Kontrazeption erforderlich. In der Schwangerschaft soll Belantamab-Mafodotin nicht angewendet werden.

Eine Nutzenbewertung für Belantamab-Mafodotin als Monotherapie durch den G-BA im Jahr 2021 ergab Anhaltspunkte für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Derzeit (2026) laufen getrennte Nutzenbewertungsverfahren für die aktuell zugelassenen Kombinationstherapien.

Belantamab-Mafodotin erhielt 2020 zunächst eine beschleunigte bzw. bedingte Zulassung als Monotherapie für stark vorbehandelte Myelompatienten, gestützt auf die Phase-II-Studie DREAMM-2.^[4] Nachdem die Konfirmationsstudie DREAMM-3 ihren primären Endpunkt verfehlte, wurde die Zulassung 2022 (USA) bzw. 2024 (EU) zurückgezogen.^[5]

Auf Basis der Phase-III-Studien DREAMM-7 und DREAMM-8 erfolgte 2025 eine erneute Zulassung in Kombinationstherapie: in der EU durch die Europäische Kommission am 24. Juli 2025, in den USA durch die FDA am 23. Oktober 2025.^[5] Vermarktet wird der Wirkstoff durch GlaxoSmithKline (GSK).

Umfassende Untersuchungen zur Karzinogenität liegen nicht vor. Versuche mit humanen Lymphozyten zeigen aneugene Effekte, die auf die Störung des Spindelapparates durch den Wirkmechanismus von MMAF zurückzuführen sind.

Toxizitätsstudien an Ratten deuten auf eine mögliche Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Reproduktionsfähigkeit hin. Nach dreiwöchiger Verabreichung von ≥10 mg/kg (einmal wöchentlich) traten Degeneration und Atrophie der Hodenkanälchen sowie Veränderungen luteinisierter, nicht-ovulatorischer Follikel der Eierstöcke auf. Bei weiblichen Tieren waren diese Befunde reversibel, bei männlichen Ratten auch nach einer Erholungsphase teils nicht. Bei Primaten (10 mg/kg wöchentlich über 13 Wochen) waren die Hodenveränderungen innerhalb einer zwölfwöchigen Erholungsphase vollständig reversibel.