Folsäure

Folsäure ist ein heterozyklisches Molekül, bestehend aus einem stickstoffhaltigen Pteridinring, der über die Methylgruppe am C6-Atom mit der Aminogruppe des p-Aminobenzoesäurerings verbunden ist (Pteroinsäure). Am Carboxylende der p-Aminobenzoesäure ist ein Glutaminsäuremolekül gebunden.

Die in der Natur vorkommenden Folate bestehen ebenfalls aus einem Pteridin- und einem p-Aminobenzoatmolekül sowie aus einem Glutamatrest. Letzterer kann an seiner Gamma-Carboxylgruppe mit weiteren Glutamatmolekülen konjugiert sein, sodass man zwischen Pteroylmonoglutamat (PteGlu) oder Pteroylpolyglutamaten unterscheidet. Der Pteridinring liegt in oxidierter, dihydrierter oder tetrahydrierter Form vor. Weiterhin unterscheiden sich die Folate durch die Länge der Glutamylkette und die Substitution verschiedener C1-Einheiten (z.B. Methyl-, Formaldehyd- und Formiatreste) am N5- und N10-Atom.

In Nahrungsmitteln liegen Folate in Mono- oder Polyglutamat-Form vor. Die Bioverfügbarkeit von synthetischer Folsäure beträgt fast 100 %, während Polyglutamate in geringerem Ausmaß resorbiert werden. Mit dem Begriff Folat-Äquivalente wird die unterschiedliche Bioverfügbarkeit berücksichtigt. Es gilt:

$${\displaystyle 1\;\mu g\;Folat{\text{-}}{\ddot {A}}quivalent=1\;\mu g\;Nahrungs{\text{-}}Folat=0,5\;\mu g\;synthetische\;Fols{\ddot {a}}ure}$$

Beispiele für folathaltige Lebensmittel sind:

• Spinat, Blattsalate
• Tomate
• Vollkornprodukte, Hülsenfrüchte, Nüsse
• Kartoffeln
• Orangen
• Leber
• Ei

Bei der Zubereitung ist darauf zu achten, das Gemüse nur kurz und unzerkleinert zu waschen, zu dünsten statt zu kochen und nicht warm zu halten.

In Deutschland liegt die Folatzufuhr im Durchschnitt bei ca. 200 µg/d.

Tagesbedarf

Der mittlere Tagesbedarf an Folat beträgt nach den Angaben der DGE:

Schwangere und Stillende haben einen erhöhten Tagesbedarf, der mit 550 µg bzw. 450 µg angegeben wird.

Resorption und Transport

Die mit der Nahrung aufgenommenen Folate werden im Duodenum und proximalen Jejunum von den Enterozyten enzymatisch aufgespalten. Die Hydrolyse von Polyglutamylfolat in Monoglutamylfolat erfolgt durch die Gamma-Glutamylcarboxypeptidase (Konjugase). Das Monoglutamylfolat wird durch den Folattransporter 1 aufgenommen. 20 bis 30 % der Monoglutamylfolate werden passiv resorbiert. Folsäure wird durch den protonengekoppelten Folattransporter (PCFT) aufgenommen.

In den Enterozyten wird Monoglutamylfolat über 7,8-Dihydrofolat (DHF) zum aktiven 5,6,7,8-THF umgewandelt, das z.T. in Form von 5-Methyl-THF (5-MTHF) und 10-Formyl-THF, hauptsächlich jedoch als freies THF zur Leber transportiert wird.

In der Leber werden die Folate methyliert und formyliert, sodass sie im Blut v.a. als 5-MTHF und z.T. als 10-Formyl-THF und freies THF zirkulieren. Im Blut sind 50 bis 60 % der Verbindungen unspezifisch an Albumin, alpha-2-Makroglobulin und Transferrin gebunden. Ein spezifisches Folatbindungsprotein bindet Folate mit hoher Affinität, jedoch nur in sehr geringen Mengen. Es soll oxidierte Folate zur Leber transportieren, wo sie zu aktiven Tetrahydrofolaten reduziert werden.

Die im Serum zirkulierenden Monoglutamylfolate werden passiv in Erythrozyten und periphere Zielzellen aufgenommen. Hierfür existiert ein spezielles Carrier-Protein, wobei reduzierte Folate eine höhere Affinität aufweisen. Monoglutamyfolate können auch die Blut-Hirn- und Blut-Liquor-Schranke überwinden.

Verteilung

In den Zellen werden die Monoglutamylfolate in die Polyglutamatform überführt und gespeichert. Dazu wird 5-MTHF Vitamin-B12-abhängig demethyliert und anschließend von der Polyglutamatsynthetase umgesetzt.

Im Liquor finden sich zwei- bis dreimal höhere Folatspiegel als im Serum. Der Gesamtkörpergehalt beträgt 5 bis 10 mg, wovon die Hälfte in der Leber (v.a. als 5-MTHF, z.T. als 10-Formyl-THF) lokalisiert ist. Die biologische Halbwertszeit liegt bei ungefähr 100 Tagen. Daher reichen die Körperreserven bei folatfreier Ernährung ungefähr für drei bis vier Wochen.

Ausscheidung

Täglich werden ca. 10 bis 90 µg Monoglutamylfolat mit der Galle ausgeschieden und aufgrund des enterohepatischen Kreislaufs fast vollständig rückresorbiert. Bei physiologischer Folatzufuhr mit der Nahrung werden täglich 1 bis 12 µg renal eliminiert, wobei der Großteil tubulär reabsorbiert wird. Weiterhin werden Folate mit dem Stuhl ausgeschieden.

Funktion

Die biologisch aktive Form ist das 5,6,7,8-Tetrahydrofolat (THF) und seine Derivate. THF fungiert als Coenzym bzw. als Akzeptor und Überträger von C1-Einheiten (Methyl-, Methylen- und Formylgruppen). Dabei spielt es eine zentrale Rolle im Protein- und Nukleinsäurestoffwechsel (u.a. Synthese von Purinbasen und von dTMP). Wegen der Beteiligung an der DNA-Synthese sind Folate wichtig in der Schwangerschaft und bei sich häufig teilenden Zellen (z.B. während der Erythropoese).

Die C1-Gruppen binden entweder an das N5- oder N10-Stickstoffatom oder an beide Atome der Tetrahydrofolsäure. Diese Einheit kann in drei unterschiedlichen Oxidationsstufen vorliegen, so dass C1-Gruppen in unterschiedlichen Oxidationszuständen übertragen werden können. Die höchste Oxidationsstufe hat Formiat, das als N5-Formyl-, N10-Formyl-, N5-Formimino- oder N5,N10-Methenylrest an THF gebunden ist. Die nächst niedrigere Oxidationsstufe ist die des Formaldehyds in der N5,N10-Methylen-THF, die niedrigste ist die Stufe des Methanols in der N5-Methyl-THF.

Formiat kann ATP-abhängig über die Formyl-THF-Synthetase direkt an Tetrahydrofolsäure angelagert werden. N5,N10-Methylen-THF entsteht durch Übertragung des Kohlenstoffs des Serins als Hydroxymethylgruppe, wobei zunächst eine Anlagerung der Hydroxymethylgruppe an N5 und anschließend eine intramolekulare Wasserabspaltung erfolgt. Ähnlich werden die Methylengruppen von Methionin, Cholin und Thymin in THF eingebaut. Die beim Histidinabbau entstehende Formiminogruppe von Formiminoglutamat wird als N5-Formimino-THF eingebaut, zu N5-Formyl-THF desaminiert und dann in N5,N10-Methylen-THF umgewandelt.

N10-Formyl-THF dient als Kohlenstofflieferant für die C-Atome 2 und 8 des Purinkerns. N5,N10-Methylen-THF liefert den Kohlenstoff für Methylgruppen von Thymin und Hydroxymethylcytosin sowie den β-Kohlenstoff von Serin bei der Umwandlung aus Glycin. In einer NADPH-abhängigen Reaktion wird N5,N10-Methylen-THF irreversibel zu N5-Methyl-THF reduziert. Die Methylgruppe von N5-Methyl-THF wird für die Cholinbiosynthese benötigt und bei der Methioninsynthese Vitamin-B12-abhängig auf Homocystein übertragen. Methionin wird in S-Adenosylmethionin (SAM) eingebaut, das die N5,N10-Methylen-THF-Reduktase und damit die Umwandlung von N5,N10-Methyl-THF zu N5-Methyl-THF hemmt.

Tetrahydrofolsäure ist nicht in der Lage, die höchst oxidierte C1-Gruppe CO₂ (Carboxylgruppe) zu übertragen. Hierfür wird Biotin als Cofaktor benötigt.

Hypovitaminose

Ein Mangel an Folat wird insbesondere beim Wachstum und bei der Zellteilung deutlich. Zunächst fallen Störungen der Blutbildung auf, z.B. eine Hypersegmentierung neutrophiler Granulozyten und eine hyperchrome, makrozytäre bzw. megaloblastäre Anämie.

siehe Hauptartikel: Folsäuremangel, Folsäuremangelanämie

Hypervitaminose

Eine hohe Zufuhr von Folaten ist nicht schädlich, jedoch kann eine erhöhte Aufnahme von Folsäure aus angereicherten Lebensmitteln oder Vitaminpräparaten zu unerwünschten Wirkungen führen. Die tolerierbare Gesamtzufuhrmenge beträgt 1.000 µg Folsäure pro Tag, für Kinder und Jugendliche gilt ein Bereich von 200 bis 800 µg/d.

Folsäure kann im Serum oder Plasma bestimmt werden, schwankt aber abhängig von der aktuellen Nahrungsaufnahme. Ein einmalig niedriger Messwert ist daher nicht beweisend für einen zellulären Folsäuremangel. Aussagekräftiger ist die Messung der Erythrozyten-Folsäure.

Material

Für die Messung des Serumspiegels wird 1 ml Serum benötigt. Der Transport des Blutentnahmeröhrchens muss lichtgeschützt erfolgen. Vor der Abnahme sollte über 12 Stunden eine strenge Nahrungskarenz eingehalten werden.

Referenzbereiche

Die Folsäurekonzentration im Serum/Plasma sollte > 5 nmol/l betragen. Für Kinder gelten andere Normalwerte.

Da die Konzentration von Folsäure in Erythrozyten ca. 40-fach höher ist als im Plasma, führen hämolytische Proben zu falsch hohen Messergebnissen. Folsäure ist lichtempfindlich und thermolabil, bei Raumtemperatur beträgt die Stabilität ca. 30 Minuten, in abgetrenntem Serum/Plasma im Kühlschrank ca. 1 Tag.

Schwangerschaft

Die tägliche Einnahme von Folsäure während der Schwangerschaft wird zur Prophylaxe von Neuralrohrdefekten und primitiven neuroektodermalen Tumoren empfohlen. Da die alleinige Deckung des erhöhten Bedarfs über die Nahrung schwierig ist, wird eine Supplementation von 400 µg Folsäure pro Tag mindestens 4 Wochen vor Beginn der Schwangerschaft und während des ersten Trimenons empfohlen.

Tumortherapie

Folsäure-Antagonisten (z.B. Aminopterin und Methotrexat), auch als Antimetabolite bezeichnet, hemmen die Dihydrofolatreduktase und damit die Umwandlung der biologisch inaktiven Folsäure zur biologisch wirksamen Tetrahydrofolsäure. Die Wirkung dieser Substanzen beruht auf einer indirekten Hemmung der Purinsynthese, da die Synthese des hierzu erforderlichen Coenzyms Tetrahydrofolsäure verhindert wird.

Folsäure-Antagonisten können deshalb klinisch eingesetzt werden, um die Vermehrung schnell wachsender Krebszellen, insbesondere bei Leukämie, zu stoppen.

Antibiotika

Bakterien synthetisieren Folsäure selbst. Sulfonamide ähneln chemisch der p-Aminobenzoesäure und besetzen so deren Reaktionsorte im Folsäuremetabolismus, sodass die Folsäuresynthese des Bakteriums und somit auch sein Wachstum gehemmt werden können.

Prävention

Wissenschaftliche Studien legen nahe, dass eine ausreichende Folsäureversorgung einen positiven Einfluss auf die Prävention von Krebs, Depressionen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben kann. Definitive Aussagen zum präventiven Nutzen sind bisher (2023) aber nicht möglich.

• Meta-Analyse: Folsäure senkt Schlaganfallrisiko
• Weniger Schlaganfälle durch Folsäure und B-Vitamine
• Sekundärprävention des Schlaganfalls: Was ist neu? - B- Vitamine und zerebrale Ischämie
• Kein Krebsrisiko durch Folsäure-Substitution