Antimetabolit
Definition
Antimetabolite sind chemische Verbindungen, die den Stoffwechselweg natürlicher Metabolite hemmen. Sie wirken aufgrund ihrer ähnlichen chemischen Struktur inhibierend auf die physiologischen Vorgänge, indem sie ein oder mehrere beteiligte Enzyme blockieren. Antimetabolite werden u.a. als Arzneistoffe eingesetzt, z.B. als Zytostatika oder als Immunsuppressiva.
Substanzen
Zu den Antimetaboliten zählen zum Beispiel:
- Folsäureantagonisten: Methotrexat, Pemetrexed, Pralatrexat, Raltitrexed
- Pyrimidinantagonisten: 5-Fluoruracil, Capecitabin, Cytarabin, Gemcitabin, Tegafur, Trifluridin
- Purinantagonisten: 6-Mercaptopurin, Azathioprin, Cladribin, Clofarabin, Fludarabin, Pentostatin, Thioguanin,
- Ribonukleotidreduktase-Hemmer (RNR-Hemmer): Didox, Hydroxyharnstoff
Häufig werden Antimetabolite in Form von Prodrugs verwendet, um ein besseres Wirkprofil zu erzielen.
Wirkmechanismus
Antimetabolite wirken überwiegend zellzyklusabhängig, vor allem in der S-Phase, indem sie den Nukleotidstoffwechsel stören. Sie imitieren physiologische Metabolite (Folat, Purine, Pyrimidine) oder hemmen Schlüsselenzyme der DNA-Synthese. Daraus resultieren:
- kompetitive Enzymhemmung (z.B. Dihydrofolatreduktase durch Methotrexat)
- fehlerhafte DNA-/RNA-Synthese durch Einbau falscher Nukleotide (z.B. 5-Fluoruracil, Cytarabin)
- Depletion essenzieller Metabolite (z.B. Tetrahydrofolat, dTMP, Purinbasen)
Die Wirkung trifft bevorzugt Zellen mit hoher Zellteilungsrate – Tumorzellen, aber auch Knochenmark, Mukosa, Haarfollikel.
Indikationen
In hoher Dosierung werden Antimetabolite – meist in Kombination mit anderen Wirkstoffen – in der Onkologie eingesetzt. Sie schädigen maligne Tumorzellen und führen zu einer Regression des Tumors. In niedriger Dosierung werden sie zur Immunmodulation verwendet, z.B. in der Rheumatologie als DMARDs.
Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind substanzspezifisch und unter dem jeweiligen Arzneistoff gelistet. Wichtige Nebenwirkungen sind u.a.:
- Myelosuppression (Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie)
- Mukositis/Stomatitis
- Gastrointestinale Toxizität
- Alopezie
- Hepato- und Nephrotoxizität