Fosphenytoin

Fosphenytoin ist der Dinatrium-Phosphatester von Phenytoin (5-(Diphenylphosphoryloxymethyl)-5-phenylhydantoin-Dinatriumsalz). Die Phosphatgruppe verleiht dem Molekül eine deutlich höhere Wasserlöslichkeit als Phenytoin selbst, sodass keine stark alkalischen oder propylenglykolhaltigen Lösungsvermittler erforderlich sind.

Phenytoin-Äquivalente (PE)

Da bei der Hydrolyse von Fosphenytoin zu Phenytoin Molekülmasse verloren geht, wäre eine Dosisangabe in Milligramm Fosphenytoin-Natrium klinisch missverständlich. Um Verwechslungen beim Umstellen zwischen Phenytoin- und Fosphenytoin-Präparaten zu vermeiden, wird die Dosis in Phenytoin-Natrium-Äquivalenten angegeben, kurz PE (englisch phenytoin sodium equivalents). Es gilt:

• 1,5 mg Fosphenytoin-Natrium ≙ 1 mg Phenytoin-Natrium = 1 mg PE

Eine Dosis von z.B. 1.000 mg PE Fosphenytoin entspricht damit 1.500 mg Fosphenytoin-Natrium und nach Hydrolyse 1.000 mg Phenytoin-Natrium. Sämtliche Dosierungs-, Infusionsraten- und Konzentrationsangaben in der Fachinformation beziehen sich auf PE und dürfen nicht in Milligramm Fosphenytoin-Natrium umgerechnet werden.^[2]

Die antikonvulsive Wirkung beruht ausschließlich auf dem Metaboliten Phenytoin. Phenytoin bindet spannungsabhängig an inaktivierte Natriumkanäle neuronaler Membranen, stabilisiert deren inaktivierten Zustand und reduziert so die hochfrequente Entladung von Aktionspotentialen. Dadurch wird die Ausbreitung epileptiformer Erregungen im Zentralnervensystem gehemmt.^[1]

Resorption und Konversion

Nach intravenöser Gabe wird Fosphenytoin rasch durch endogene Phosphatasen zu Phenytoin, anorganischem Phosphat und Formaldehyd hydrolysiert. Die Konversionshalbwertszeit beträgt ca. 8–15 Minuten.^[2] Nach intramuskulärer Applikation ist die Resorption der geschwindigkeitsbestimmende Schritt mit einer Halbwertszeit von ca. 22–41 Minuten. Die Bioverfügbarkeit des entstehenden Phenytoins beträgt sowohl nach i.v.- als auch nach i.m.-Gabe nahezu 100 %.^[2]

Verteilung

Fosphenytoin selbst ist zu etwa 95–99 % an Plasmaproteine gebunden und verdrängt Phenytoin konzentrationsabhängig aus dessen Proteinbindung, was vorübergehend zu erhöhten Konzentrationen ungebundenen (freien) Phenytoins führt. Therapeutische freie Phenytoinkonzentrationen werden nach einer Aufsättigungsdosis innerhalb weniger Minuten erreicht.^[2]

Elimination

Phenytoin wird überwiegend hepatisch über CYP2C9 und CYP2C19 metabolisiert und unterliegt einer sättigbaren (Michaelis-Menten-)Kinetik. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal als 5-(p-Hydroxyphenyl)-5-phenylhydantoin bzw. dessen Glucuronid.

• Behandlung des konvulsiven Status epilepticus (Erwachsene und Kinder ab 5 Jahren)
• Prophylaxe und Behandlung von Krampfanfällen im Rahmen neurochirurgischer Eingriffe
• Kurzfristiger Ersatz oraler Phenytoin-Therapie, wenn eine enterale Gabe nicht möglich ist^[3]

Fosphenytoin wird als Injektions-/Infusionslösung mit einer Konzentration von 75 mg Fosphenytoin-Natrium pro Milliliter (entsprechend 50 mg PE/ml) angeboten. Es kann sowohl intravenös als auch intramuskulär verabreicht werden.^[3]

Status epilepticus

• Aufsättigungsdosis: 15–20 mg PE/kg Körpergewicht i.v.
• Maximale Infusionsrate Erwachsene: bis 150 mg PE/min
• Maximale Infusionsrate Kinder (≥ 5 Jahre): bis 3 mg PE/kg/min, maximal 150 mg PE/min

Anfallsprophylaxe (neurochirurgisch)

• Aufsättigungsdosis: 10–20 mg PE/kg i.v. oder i.m.
• Erhaltungsdosis: 4–5 mg PE/kg/Tag, aufgeteilt auf 1–2 Einzeldosen^[4]

Während und nach der Infusion sind EKG, Blutdruck und Atmung kontinuierlich zu überwachen.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Häufige unerwünschte Wirkungen sind:

• Nystagmus, Schwindel, Ataxie, Somnolenz
• Pruritus und Parästhesien (insbesondere im Genitalbereich, dosis- und infusionsraten­abhängig)
• Hypotonie und Bradykardie bei zu schneller Infusion
• Übelkeit, Erbrechen

Im Gegensatz zu Phenytoin treten lokale Reaktionen an der Injektionsstelle deutlich seltener auf, da Fosphenytoin keine stark alkalische Trägerlösung benötigt. Das Risiko eines Purple-Glove-Syndroms ist gegenüber Phenytoin reduziert, aber nicht vollständig aufgehoben.^[5] Bei zu rascher intravenöser Gabe drohen schwere kardiovaskuläre Komplikationen einschließlich Asystolie, Kammerflimmern und Hypotonie. Die maximalen Infusionsraten dürfen nicht überschritten werden.

Wie unter Phenytoin sind seltene, aber schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum Stevens-Johnson-Syndrom, zur toxischen epidermalen Nekrolyse und zum DRESS-Syndrom beschrieben.^[4]

Da Fosphenytoin vollständig zu Phenytoin umgewandelt wird, entsprechen die Wechselwirkungen denen von Phenytoin:

• Phenytoin ist ein starker Induktor von CYP3A4, CYP2C9 und UGT-Enzymen → Wirkungsabschwächung u.a. von oralen Kontrazeptiva, DOAK, Glukokortikoiden, Immunsuppressiva und anderen Antikonvulsiva
• Valproinsäure verdrängt Phenytoin aus der Proteinbindung und hemmt dessen Metabolismus → erhöhte freie Phenytoinkonzentration
• Cimetidin, Fluconazol, Isoniazid und Amiodaron hemmen den Phenytoin-Abbau → Toxizitätsrisiko

Die Bestimmung von Phenytoin im Serum kann durch nicht-spezifische Immunoassays in den ersten Stunden nach Fosphenytoin-Gabe falsch erhöht ausfallen (Kreuzreaktivität mit Fosphenytoin).

• Überempfindlichkeit gegen Fosphenytoin, Phenytoin oder andere Hydantoine
• Sinusbradykardie, sinuatrialer Block, AV-Block II°/III°, Adams-Stokes-Syndrom
• Akute hepatische Porphyrie
• Gleichzeitige Anwendung von Delavirdin^[4]

Fosphenytoin ist seit 1996 in den USA (Cerebyx^®) und seit Ende der 1990er-Jahre in mehreren europäischen Ländern (z.B. Pro-Epanutin^®) zugelassen.

Die ESETT-Studie zeigte, dass Fosphenytoin, Levetiracetam und Valproinsäure beim benzodiazepin-refraktären Status epilepticus ähnlich wirksam sind und bei jeweils etwa der Hälfte der Patienten zur Anfallskontrolle führen.^[6] Aktuelle Leitlinien (2026) und Übersichtsarbeiten führen Fosphenytoin als gleichwertige Alternative zu Phenytoin in der Second-Line-Therapie des Status epilepticus auf; aufgrund der besseren lokalen Verträglichkeit und der höheren möglichen Infusionsrate wird Fosphenytoin – wo verfügbar – gegenüber Phenytoin bevorzugt.^[7][8]