Anti-GAD65-Enzephalitis

Die Erkrankung gehört zu den Autoimmunenzephalitiden mit Autoantikörpern gegen intrazelluläre Antigene. GAD65-Antikörper-assoziierte neurologische Erkrankungen umfassen vier typische Manifestationen: das Stiff-Person-Spektrum, die zerebelläre Ataxie, die limbische Enzephalitis und die Temporallappenepilepsie. Diese können isoliert oder kombiniert auftreten.

Epileptische Anfälle während der aktiven Erkrankung können als „akut-symptomatische Anfälle infolge einer Autoimmunenzephalitis“ bezeichnet werden. Bei nach Abklingen der akuten Enzephalitis fortbestehender Neigung zu unprovozierten Anfällen ist die Bezeichnung „Autoimmunenzephalitis-assoziierte Epilepsie“ vorzuziehen. Diese Unterscheidung ist insbesondere bei GAD65-assoziierter Erkrankung mit häufig persistierenden fokalen Anfällen klinisch relevant.^[1]

Die Anti-GAD65-Enzephalitis ist eine seltene Erkrankung. In einer populationsbasierten Studie lag die Prävalenz GAD65-Antikörper-assoziierter Autoimmunenzephalitiden bei 1,9/100.000, bei einer Gesamtprävalenz der Autoimmunenzephalitis von 13,7/100.000.^[2] Der Beginn liegt meist im jungen bis mittleren Erwachsenenalter (Median circa 30 Jahre).^[3] Pädiatrische Fälle wurden selten dokumentiert.^[4] Die GAD65-assoziierte Temporallappenepilepsie macht nur etwa 1 % der Fälle in prächirurgischer Epilepsieevaluation aus.^[5]

Die Ätiologie der Anti-GAD65-Enzephalitis ist weitgehend ungeklärt. Vermutet wird eine genetisch begünstigte Autoimmunreaktion. GAD65-Antikörper zählen zu den Antikörpern mit niedrigem Malignitätsrisiko. Dennoch soll bei Erwachsenen bei Erstmanifestation einer Autoimmunenzephalitis unabhängig vom Antikörperbefund ein initiales bildgebendes Malignitätsscreening erfolgen. Bei negativem initialem Screening und einem niedrig-riskanten Antikörper wie GAD65 ist eine routinemäßige serielle Tumornachsorge in der Regel nicht erforderlich.^[6]

GAD65 ist ein intrazelluläres Enzym und an der GABA-Synthese beteiligt. Eine Störung der GABAergen Neurotransmission kann die neuronale Übererregbarkeit begünstigen. Da GAD65 intrazellulär lokalisiert ist, gelten die Antikörper wahrscheinlich eher als Marker eines überwiegend T-Zell-vermittelten Autoimmunprozesses als unmittelbar pathogen.^[7] Histopathologisch finden sich insbesondere in frühen Krankheitsstadien zytotoxische CD8+-T-Zellen, die sich Neuronen anlagern und diese zerstören.^[8] Im chronischen Verlauf treten zunehmend irreversible Veränderungen wie eine Hippokampussklerose auf. Die GAD65-assoziierte limbische Enzephalitis und Temporallappenepilepsie werden daher als mögliches Krankheitskontinuum betrachtet, bei dem die entzündliche Aktivität im chronischen Stadium tendenziell abnimmt und strukturelle epileptogene Veränderungen in den Vordergrund treten.

Die GAD65-assoziierte limbische Enzephalitis präsentiert sich subakut über Wochen bis wenige Monate mit temporalen epileptischen Anfällen und Gedächtnisstörungen. Epileptische Anfälle treten in nahezu allen Fällen auf und entwickeln häufig eine Pharmakoresistenz. Ein Status epilepticus wird dagegen nur selten beobachtet. Zusätzlich können psychiatrische Symptome wie Angst, Depression, Apathie und Verhaltensänderungen auftreten. Bei einem Teil der Fälle kommt es im Verlauf zu einer progredienten kognitiven Verschlechterung mit Gedächtnisstörungen.

Die Diagnose beruht auf einem kompatiblen klinischen Syndrom sowie einem in Qualität, Titer und Untersuchungsmaterial plausiblen GAD65-Antikörperbefund. Wenn möglich, sollen Serum und Liquor parallel untersucht werden. Unerwartete, isolierte oder schwach positive Befunde sollen unter Berücksichtigung der Testmethode durch ein erfahrenes Speziallabor bzw. ein ergänzendes Verfahren überprüft und nicht isoliert als Diagnosebeleg gewertet werden.^[9] MRT, EEG und Liquordiagnostik dienen der diagnostischen Einordnung und dem Ausschluss anderer Ursachen.

GAD65-Antikörper sind bei Verdacht auf eine neurologische GAD65-Autoimmunität in gepaarten Serum- und Liquorproben zu bestimmen; die Interpretation ist strikt assay- und laborabhängig. Isolierte niedrigpositive Serumwerte belegen keine neurologische GAD65-Autoimmunität. Für neurologische Erkrankungen wurden bei ELISA Konzentrationen von ≥10.000 IU/ml im Serum und ≥100 IU/ml im Liquor validiert; Proben oberhalb des Messbereichs eines Screening-ELISA sollen hierfür nach Verdünnung quantitativ bestimmt werden. Für RIA gilt ein Serumwert von ≥20 nmol/l als etablierter hochpositiver Bereich. Der Nachweis im Liquor bzw. einer intrathekalen Synthese stützt die neurologische Relevanz zusätzlich.^[10][11][12]

Eine intrathekale GAD65-Antikörpersynthese unterstützt die neurologische Relevanz des Antikörperbefundes.^[7] Hierzu kann ein GAD65-spezifischer Antikörperindex (AI) bestimmt werden. Der in Studien als Hinweis für eine intrathekale Synthese verwendete Schwellenwert für den GAD65-spezifischen AI war assayabhängig und lag bei >1,4 für RIA/ELISA bzw. AI >4 für CBA/IIFT.^[13]

Eine Pleozytose findet sich bei etwa einem Viertel der Fälle, liquorspezifische oligoklonale Banden bei etwa der Hälfte.^[14] Ein unauffälliger Liquor schließt die Erkrankung nicht aus.

Das MRT ist bei etwa 80 % der Fälle auffällig.^[14] Typisch sind uni- oder bilaterale T2-/FLAIR-Hyperintensitäten und Schwellungen mesialer Temporallappenstrukturen, insbesondere von Hippocampus und Amygdala. Diffusionsrestriktion und Kontrastmittelaufnahme sind eher untypisch. Bei einseitiger Beteiligung ist differenzialdiagnostisch u.a. ein anfallsbedingtes Ödem zu berücksichtigen. Periiktale Veränderungen können eine unilaterale Diffusionsrestriktion zeigen, die bei limbischer Enzephalitis deutlich seltener auftritt.^[15]

Epilepsietypische Potenziale finden sich bei etwa 80 % der untersuchten Fälle, überwiegend temporal.^[14] Zusätzlich können fokale temporale Verlangsamungen auftreten.

Folgende Differenzialdiagnosen sind bei Verdacht auf eine Anti-GAD65-Enzephalitis zu berücksichtigen:

• Herpes-simplex-Enzephalitis
• Autoimmunenzephalitis mit Antikörpern gegen Oberflächenantigene (z.B. LGI1-, AMPA-R-, GABA-B-, CASPR2-Antikörper-Enzephalitis)
• Autoimmunenzephalitis mit Antikörpern gegen intrazelluläre Antigene (z.B. Anti-Hu-, Anti-Ma2-, Anti-CV2/CRMP5-Enzephalitis)
• Peri-/postiktales mesiotemporales Ödem
• Diffus infiltrierendes Temporallappengliom

Die Behandlung orientiert sich an den Therapieprinzipien der Autoimmunenzephalitis. Sie umfasst eine Immuntherapie sowie die symptomatische Therapie epileptischer Anfälle.

Nach angemessenem Ausschluss bzw. einer parallelen Behandlung infektiöser Ursachen sollen schwere Autoimmunenzephalitiden initial mit hochdosierten intravenösen Glukokortikoiden in Kombination mit IVIG oder Plasmapherese behandelt werden; bei milden bis moderaten Verläufen kann eine Glukokortikoidmonotherapie erwogen werden. Bei fehlender objektiver Besserung oder Verschlechterung soll bei schweren Verläufen nach 5–10 Tagen, bei milden bis moderaten Verläufen nach 2–4 Wochen eine Eskalation erwogen werden. Bei GAD65-assoziierter Enzephalitis können hierfür Rituximab oder Cyclophosphamid eingesetzt werden; das Ansprechen ist wegen des intrazellulären Zielantigens häufig geringer als bei Enzephalitiden mit Antikörpern gegen Zelloberflächenantigene.^[16] Bei objektivem Ansprechen kann eine Erhaltungstherapie zur Rezidivprophylaxe und Steroideinsparung, beispielsweise mit Mycophenolat oder Azathioprin, bereits überlappend mit dem Ausschleichen der oralen Steroide eingeleitet werden.

Das Ansprechen auf eine Immuntherapie ist häufig nur partiell. Insbesondere epileptische Anfälle können langfristig persistieren. Häufige Residuen sind eine chronische pharmakoresistente Temporallappenepilepsie sowie persistierende kognitive Defizite und Gedächtnisstörungen.^[3][14] Ein frühzeitiger Beginn der Immuntherapie ist bei GAD65-assoziierten neurologischen Erkrankungen für die Prognose relevant.^[17]