Neuroendokriner Tumor des Pankreas

Pankreatische neuroendokrine Tumoren gehören zur Gruppe der gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (GEP-NEN), deren Inzidenz in den letzten Jahrzehnten kontinuierlich zugenommen hat, unter anderem durch eine verbesserte Bildgebung und häufigere Zufallsbefunde.^[1] Die meisten Tumoren treten sporadisch auf, ein kleinerer Anteil im Rahmen hereditärer Tumorsyndrome.

Ein Großteil der neuroendokrinen Tumore des Pankreas entsteht sporadisch. Daneben besteht eine Assoziation mit hereditären Syndromen:

• Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1) – häufigste hereditäre Ursache, meist multifokale Tumore mit Expression verschiedener Pankreashormone^[2]
• Von-Hippel-Lindau-Syndrom
• Neurofibromatose Typ 1
• Tuberöse Sklerose

Bei multifokalem oder frühmanifestem Tumor sollte immer an ein zugrundeliegendes Tumorsyndrom gedacht und eine entsprechende Diagnostik veranlasst werden.

Neuroendokrine Tumore des Pankreas werden klinisch nach ihrer hormonellen Aktivität unterteilt:

• Funktionell aktive Tumore – sezernieren Hormone mit entsprechender klinischer Symptomatik, z.B.:
  • Insulinom
  • Gastrinom
  • Glukagonom
  • VIPom
  • Somatostatinom
• Nicht-funktionelle Tumore – hormonell inaktiv oder ohne klinisch relevante Symptomatik^[3][4]

Nach der WHO-Klassifikation 2022 werden neuroendokrine Neoplasien des Pankreas anhand von Differenzierung und Proliferationsrate eingeteilt:

Neuroendokrine Karzinome (NEC) gelten definitionsgemäß immer als hochgradig maligne, während gut differenzierte NET auch bei hohem Ki-67-Index (G3) eine günstigere Prognose als NEC aufweisen können.^[5]

Für die anatomische Ausbreitung werden TNM-Systeme nach ENETS und AJCC/UICC verwendet, die sich vom Staging exokriner Pankreastumoren unterscheiden und Tumorgröße, Lymphknoten- sowie Fernmetastasierung berücksichtigen.

Neuroendokrine Tumore des Pankreas gehen von den neuroendokrinen Zellen des Pankreas aus, die embryologisch aus dem Endoderm hervorgehen. Auf molekularer Ebene finden sich bei gut differenzierten Tumoren gehäuft Inaktivierungen der Gene MEN1, DAXX und ATRX, die zu einem Verlust der Genprodukte Menin, DAXX beziehungsweise ATRX führen. Diese Alterationen unterscheiden sich deutlich von den bei neuroendokrinen Karzinomen des Pankreas typischen Veränderungen mit globalem Verlust von RB1 und TP53-Mutationen, die sich immunhistochemisch häufig als aberrante p53-Expression zeigen.^[6] Zusätzlich spielt eine Dysregulation des mTOR-Signalwegs eine Rolle in der Tumorbiologie, was auch therapeutisch genutzt wird.

Funktionell aktive neuroendokrine Tumore des Pankreas verursachen charakteristische, vom sezernierten Hormon abhängige Syndrome:

Nicht-funktionelle neuroendokrine Tumore des Pankreas verursachen häufig lange keine Beschwerden und werden oft als Zufallsbefund entdeckt. Bei größeren Tumoren können unspezifische Symptome wie abdominelle Schmerzen, Gewichtsverlust oder ein durch Kompression des Gallengangs bedingter Ikterus auftreten.

Als allgemeiner laborchemischer Tumormarker für neuroendokrine Neoplasien dient Chromogranin A, das sowohl bei hormonaktiven als auch bei funktionell inaktiven Tumoren erhöht sein kann, jedoch für die Primärdiagnostik allein nicht ausreichend spezifisch ist.^[7] Die Interpretation wird durch Faktoren wie Protonenpumpeninhibitoren und eingeschränkte Nierenfunktion erheblich beeinflusst. Bei Verdacht auf einen funktionell aktiven Tumor werden zusätzlich spezifische Hormonspiegel (z.B. Insulin, Gastrin, Glukagon) sowie gegebenenfalls Funktionstests bestimmt.

Zur anatomischen Lokalisation und zum Staging kommen die kontrastmittelverstärkte Computertomographie und Magnetresonanztomographie zum Einsatz. Da die meisten neuroendokrinen Tumore des Pankreas Somatostatinrezeptoren exprimieren, hat sich die Somatostatinrezeptor-PET/CT (z.B. mit ⁶⁸Ga-DOTATATE) als sensitives Verfahren zur Detektion von Primärtumor und Metastasen etabliert und ist zugleich Grundlage für die Auswahl rezeptorgerichteter Therapien.^[3] Der endoskopische Ultraschall (EUS) besitzt insbesondere bei kleinen Tumoren eine hohe Sensitivität und ermöglicht zudem die Gewinnung histologischer Proben mittels Feinnadelbiopsie.

Die Diagnosesicherung erfolgt histologisch mit Nachweis der neuroendokrinen Differenzierung durch Immunhistochemie (Synaptophysin, Chromogranin A, INSM1) sowie Bestimmung des Ki-67-Proliferationsindex zur Grading-Einteilung.^[6]

Bei kleinen (≤ 2 cm), nicht-funktionellen G1- oder G2-Tumoren ohne Risikomerkmale kann anstelle einer Operation eine aktive Überwachung mittels regelmäßiger Bildgebung erwogen werden, da diese Tumoren ein niedriges Progressionsrisiko aufweisen.^[4]

Bei resektabler lokalisierter Erkrankung stellt die chirurgische Resektion die einzige etablierte potenziell kurative Therapieoption dar. Bei ausgewählten kleinen Insulinomen kann eine parenchymsparende Enukleation erfolgen, während bei größeren oder malignitätsverdächtigen Tumoren eine formale Pankreasresektion mit Lymphadenektomie erfolgt. Auch bei metastasierter Erkrankung kann eine Debulking-Operation zur Symptomkontrolle beitragen.^[4]

Die medikamentöse Therapie richtet sich nach Funktionalität, Somatostatinrezeptorstatus und Grading des Tumors. Bei funktionell aktiven Tumoren steht zunächst die Kontrolle des jeweiligen Hormonsyndroms im Vordergrund; die hierfür eingesetzten Substanzen unterscheiden sich je nach Tumorentität teils erheblich (siehe die jeweiligen Einzelartikel, z.B. Insulinom, Gastrinom). Bei somatostatinrezeptor-positiven Tumoren kommen unabhängig von der Funktionalität Somatostatinanaloga auch zur antiproliferativen Therapie zum Einsatz. Bei fortgeschrittener oder progredienter Erkrankung stehen zusätzlich zielgerichtete Therapien wie mTOR-Inhibitoren (z.B. Everolimus) oder Multikinase-Inhibitoren (z.B. Sunitinib) zur Verfügung.^[3][8]

Bei überwiegend hepatischer Metastasierung kommen lokoregionäre Verfahren wie die transarterielle Chemoembolisation (TACE), die Radioembolisation oder die Thermoablation zur Symptomkontrolle und Tumorreduktion infrage.^[4]

Bei somatostatinrezeptor-positiven, fortgeschrittenen gastroenteropankreatischen NET stellt die Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) mit ¹⁷⁷Lu-DOTATATE eine wirksame Therapieoption dar. Die Zulassung geht unter anderem auf die randomisierte Phase-III-Studie NETTER-1 zurück, die bei Patienten mit progredienten Midgut-NET unter Somatostatinanaloga-Therapie eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens zeigte.^[9] Die Folgestudie NETTER-2 konnte zudem zeigen, dass die PRRT auch bei höhergradigen (G2/G3), somatostatinrezeptor-positiven GEP-NET, einschließlich Patienten mit pankreatischen NET, bereits in der Erstlinie das progressionsfreie Überleben gegenüber hochdosiertem Octreotid verlängert.^[10]

Bei progredienten, gut differenzierten Tumoren kann eine Chemotherapie mit Temozolomid, teils in Kombination mit Capecitabin, eingesetzt werden. Die randomisierte Phase-II-Studie ECOG-ACRIN E2211 zeigte für die Kombination gegenüber der Monotherapie ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben bei fortgeschrittenen pankreatischen NET.^[11] NEC werden aufgrund ihrer unterschiedlichen Biologie in der Regel mit einer platinbasierten Chemotherapie (z.B. Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Etoposid) behandelt.

Die Prognose des neuroendokrinen Tumors des Pankreas hängt entscheidend vom histologischen Grading und dem Tumorstadium bei Diagnosestellung ab. Gut differenzierte NET weisen auch im metastasierten Stadium ein deutlich günstigeres Verhalten auf als neuroendokrine Karzinome, die durch ein aggressives Wachstum und eine schlechte Prognose gekennzeichnet sind.^[5]