Cabotegravir

Cabotegravir ist, ähnlich wie die anderen Integraseinhibitoren Bictegravir und Dolutegravir, ein zyklisches Carbamoyl-Pyridon. Die Summenformel lautet C₁₉H₁₇F₂N₃O₅; die molare Masse beträgt 405,4 g/mol.^[1]

Strukturformel Cabotegravir

Die Integrase ist ein Enzym, das virales Erbgut in die menschliche DNA einschleust. Die Integration viraler DNA in das menschliche Erbgut ist ein wichtiger Schritt im Replikationszyklus der Retroviren, da auf diese Weise die Wirtszellen umprogrammiert werden und virale Proteine produzieren.

Cabotegravir bindet an das aktive Zentrum der Integrase und blockiert damit den Strangtransfer der viralen DNA in das Chromatin der Wirtszelle. Daher wird Cabotegravir auch als Integrase-Strangtransfer-Inhibitor (INSTI) bezeichnet.

Cabotegravir weist nach intramuskulärer Injektion eine Flip-Flop-Kinetik auf. Bei einmaliger Injektion wird der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration nach sieben Tagen und der Steady State nach 44 Wochen erreicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt > 99 %. Das Verteilungsvolumen nach oraler Gabe liegt bei 12,3 Liter.

Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich durch die Glucuronosyltransferase UGT1A1. Die biologische Halbwertszeit nach Injektion liegt zwischen 5,6 und 11,5 Wochen.^[2]

• In Kombination mit dem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor Rilpivirin zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer HIV-1-Infektion und
  • stabiler virologischer Supprimierung (Viruslast < 50 Kopien/ml) unter antiretroviraler Kombinationstherapie
  • ohne bekannte Resistenzen oder Therapieversagen gegenüber NNRTI oder INSTI
• Als alleiniges Injektionspräparat zur Präexpositionsprophylaxe bei Erwachsenen und Jugendlichen (≥ 35 kg) mit erhöhtem Risiko einer sexuell erworbenen HIV-1-Infektion^[3]

Cabotegravir ist als Filmtablette und als Injektionslösung (Depot) erhältlich. Die Injektion erfolgt intramuskulär in die Glutealmuskeln.

• Orale Einleitungsphase: Der Patient wird oral mit 30 mg Cabotegravir und 25 mg Rilpivirin für 28 Tage behandelt. Diese Phase dient dazu, eine eventuell vorhandene Unverträglichkeit gegenüber dem Wirkstoff zu ermitteln.
• Initiierungsphase: Wurde die Therapie gut vertragen, kann auf die parenterale Gabe gewechselt werden: bei der ersten Gabe werden 600 mg Cabotegravir und 900 mg Rilpivirin intramuskulär verabreicht.
• Erhaltungsphase: Danach erfolgt die monatliche Injektion von 400 mg Cabotegravir und 600 mg Rilpivirin. Alternativ können alle zwei Monate 600 mg Cabotegravir und 900 mg Rilpivirin verabreicht werden.

Wird eine Injektion um mehr als sieben Tage verschoben, kann die orale Therapie zur Überbrückung bis zur nächsten Injektion angewandt werden. Ist eine orale antiretrovirale Therapie für länger als zwei Monate gewünscht, sollte auf andere Wirkstoffe zurückgegriffen werden.^[2]

Zur PrEP wird zunächst eine einmalige intramuskuläre Injektion von 600 mg Cabotegravir verabreicht, eine zweite Injektion folgt nach einem Monat. Anschließend wird alle zwei Monate injiziert. Optional kann eine orale Einleitungsphase (30 mg täglich über ca. 28 Tage) zur Verträglichkeitsprüfung vorgeschaltet werden.^[3]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Folgende Nebenwirkungen sind bekannt und treten häufig bis sehr häufig auf:^[2]

• Lebertoxizität (regelmäßige Kontrolle der Leberwerte empfohlen)
• Immunrekonstitutionssyndrom
• lokale Reaktionen an der Einstichstelle
• Kopfschmerz, Schwindel, Müdigkeit
• Fieber
• Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Diarrhö
• Myalgie
• Gewichtszunahme
• Depression, Angst, Schlafstörungen

Folgende Wechselwirkungen sind bekannt:^[2]

• Inhibitoren und Induktoren von UGT1A1 und UGT1A9
• CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin) erniedrigen die Cabotegravir-Plasmaspiegel. Dies ist jedoch nur bei der oralen, nicht bei der parenteralen Verabreichung von Bedeutung.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• gleichzeitige Therapie mit Rifampicin, Rifapentin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin oder Phenobarbital^[2]

Bei einer HBV-/HCV-Koinfektion ist Vorsicht geboten, da das CAB/RPV-Regime keine Wirksamkeit gegen HBV besitzt; ggf. ist eine zusätzliche HBV-wirksame Therapie erforderlich.

Cabotegravir wird – wie bei der Behandlung einer HIV-Infektion üblich – immer in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten verabreicht, zur Therapie typischerweise mit dem NNRTI Rilpivirin. Für diese Kombination wurde eine langwirksame Zubereitung entwickelt, deren Nichtunterlegenheit gegenüber der herkömmlichen oralen Therapie in mehreren Phase-III-Studien gezeigt wurde.^[4] Die Kombination Cabotegravir/Rilpivirin wurde im Dezember 2020 in der EU als erste vollständig injizierbare HIV-Erhaltungstherapie zugelassen.^[5]

Zur Präexpositionsprophylaxe wurde Cabotegravir LA in den USA im Dezember 2021 und in der EU am 19. September 2023 zugelassen. In den Zulassungsstudien HPTN 083 und HPTN 084 zeigte CAB-LA eine der oralen FTC/TDF-PrEP überlegene Wirksamkeit.^[6]

Der wesentliche Vorteil der langwirksamen Formulierung liegt in der deutlich reduzierten Dosierungsfrequenz (von täglicher oraler Einnahme auf wenige Injektionen pro Jahr), was die Adhärenz verbessern kann. Mehr als 85 % der Behandelten bevorzugten in Befragungen die langwirksame gegenüber der oralen Therapie.^[5]