Integrase-Inhibitor

Die Integrase-Inhibitoren werden seit Beginn der 2000er Jahre in der HIV-Therapie verwendet, als erster Vertreter dieser Wirkstoffgruppe wurde Raltegravir zugelassen. Sie werden im Rahmen der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) in Kombination mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) oder nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) eingesetzt.

Da es sich bei den Integrase-Inhibitoren um neuere Medikamente handelt, besteht ein vergleichsweise geringeres Risiko für Resistenzen.

Die Integrase ist ein Protein des HI-Virus. Es katalysiert den Transport der durch reverse Transkription entstandenen proviralen DNA in den Zellkern, die Spaltung der Wirts-DNA sowie den Einbau der proviralen DNA (Strangtransfer) in das Genom des Wirtes. Dieser Einbau wird durch die Integrase-Inhibitoren verhindert, somit lautet die korrektere Bezeichnung "Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren". Sie bewirken über eine Bindung an Metallionen des aktiven Zentrums eine kompetitive Hemmung der Enzymaktivität. Die DNA-Integration wird verhindert und somit kann nachfolgend auch keine Replikation des Virus stattfinden. Der Therapieerfolg lässt sich durch eine rasche Reduktion der Viruslast nachweisen.

Den Integrase-Inhibitoren wird ein breites Wirkspektrum zugeschrieben, das neben HIV-1 auch eine (in-vitro-)Wirksamkeit gegen HIV-2 einschließt.

Die Anwendung erfolgt als Kombinationstherapie (s.o.) bei HIV-Infizierten mit einer Indikation zur medikamentösen Therapie. Sie ist sowohl für Therapie-naive, als auch für vortherapierte Patienten indiziert, solange keine Resistenz gegen die entsprechende Substanz nachgewiesen ist.

Bei Integrase-Inhibitoren sind, ebenso wie bei anderen antiretroviralen Wirkstoffgruppen, Resistenzen durch die Selektion von Virusvarianten möglich. Insbesondere Raltegravir scheint innerhalb der Gruppe eine vergleichsweise niedrige genetische Barriere für eine Resistenzentwicklung zu haben. Demzufolge reichen wenige Mutationen des HI-Virus aus, um die pharmakologische Wirksamkeit zu verringern. Dolutegravir und Bictegravir weisen hingegen eine höhere genetische Barriere auf und zeigen zum Teil auch eine Wirksamkeit bei nachgewiesener, begrenzter Resistenz gegen andere Integrase-Inhibitoren. Zwischen Raltegravir und Elvitegravir kommen jedoch Kreuzresistenzen vor.

Häufige gemeinsame Nebenwirkungen der Integrase-Inhibitoren sind gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) sowie Kopfschmerzen, Müdigkeit und Schlafstörungen. Zudem ist bekannt, dass insbesondere Dolutegravir und Bictegravir verstärkenden Einfluss auf eine Gewichtszunahme haben.

Folgende Vertreter der Gruppe der Integrase-Inhibitoren sind für die HIV-Therapie zugelassen bzw. befinden sich in der klinischen Forschung.

• Raltegravir
• Elvitegravir
• Dolutegravir
• Bictegravir
• Cabotegravir
• MK-2048

Die Wirkstoffe unterscheiden sich teilweise erheblich hinsichtlich ihrer Pharmakokinetik, ihrer Resistenzlage und ihres jeweiligen Nebenwirkungsprofils, daher ist die Wahl des Wirkstoffes meist eine individuelle Entscheidung.

• AWMF: S2k-Leitlinie zur antiretroviralen Therapie der HIV-1-Infektion Stand 09/2020
• Brooks et al: Integrase Inhibitors: After 10 Years of Experience, Is the Best Yet to Come? Pharmacotherapy, 2019