Tipranavir

Tipranavir gehört chemisch zu den sulfonamidhaltigen Dihydropyronen. Die Summenformel lautet C₃₁H₃₃F₃N₂O₅S, die molare Masse beträgt 602,7 g/mol. Der Wirkstoff ist lipophil und schlecht wasserlöslich.^[1]

Strukturformel Tipranavir

Tipranavir bindet an das aktive Zentrum der HIV-1-Protease und hemmt so die Spaltung der viralen Gag- und Gag-Pol-Polyproteine. Dadurch entstehen unreife, nicht infektiöse Viruspartikel.

Im Gegensatz zu den peptidomimetischen Proteasehemmern bildet Tipranavir weniger Wasserstoffbrücken mit der HIV-Protease. Es ist dadurch strukturell flexibler. Dadurch kann es sich an Aminosäuresubstitutionen im aktiven Zentrum anpassen und bleibt gegen viele Virusstämme wirksam, die gegen andere Proteasehemmer resistent sind.^[2]

Die orale Bioverfügbarkeit von Tipranavir ist gering. Ausreichende Plasmaspiegel werden nur durch gleichzeitige Gabe von Ritonavir erreicht, das den Abbau über CYP3A4 hemmt. Maximale Plasmakonzentrationen werden etwa 1 bis 5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die Plasmaproteinbindung liegt bei über 99,9 %.^[3]

Tipranavir wird überwiegend über CYP3A4 metabolisiert und ist zudem Substrat von P-Glykoprotein. Die Halbwertszeit beträgt etwa 5 bis 6 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt zum größten Teil über die Fäzes, renal werden nur wenige Prozent eliminiert.

Tipranavir ist zugelassen zur

• antiretroviralen Kombinationstherapie der HIV-1-Infektion bei intensiv vorbehandelten Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren zugelassen, deren Viren gegen mehrere Proteasehemmer resistent sind.

Der Wirkstoff sollte nur eingesetzt werden, wenn keine anderen Therapieoptionen bestehen. Vorbehandlung und Resistenzmuster sind bei der Therapieentscheidung zu berücksichtigen.

Bei virologischem Therapieversagen und Resistenzen wird die Therapieentscheidung gemeinsam mit HIV-erfahrenen Ärzten oder Virologen getroffen, möglichst in einer interdisziplinären Fallkonferenz.^[4] In der Praxis hat Tipranavir heute nur noch einen Stellenwert als Reservesubstanz.

Tipranavir ist in der EU in zwei Darreichungsformen zugelassen:

• Weichkapseln zu 250 mg für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
• Lösung zum Einnehmen (100 mg/ml) für Kinder von 2 bis 12 Jahren^[5]

Erwachsene und Jugendliche von 12 bis 18 Jahren mit einer Körperoberfläche ≥ 1,3 m² oder einem Körpergewicht ≥ 36 kg erhalten zweimal täglich 500 mg Tipranavir zusammen mit 200 mg Ritonavir. Kinder von 2 bis 12 Jahren erhalten die orale Lösung in einer an die Körperoberfläche angepassten Dosis.^[3] In der EU wird die Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit empfohlen.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Tipranavir/Ritonavir gehören:

• Diarrhö und Übelkeit
• Erbrechen und abdominelle Beschwerden
• Kopfschmerzen
• Exanthem
• Erschöpfung
• Hypertriglyzeridämie und Hyperlipidämie

Klinisch besonders relevant sind zwei schwerwiegende Risiken:^[2]

• Hepatotoxizität: Es wurden Fälle klinischer Hepatitis und hepatischer Dekompensation berichtet, teils mit tödlichem Ausgang. Besonders gefährdet sind Patienten mit chronischer Hepatitis B oder Hepatitis C. Die Leberwerte sind regelmäßig zu kontrollieren.
• Blutungen: Unter der Therapie traten Blutungen auf, auch tödliche intrakranielle Blutungen. Vorsicht ist bei erhöhtem Blutungsrisiko und bei gleichzeitiger Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien geboten.

Da Tipranavir eine Sulfonamidgruppe enthält, ist bei bekannter Sulfonamid-Allergie Vorsicht geboten. Bei Frauen, die zusätzlich Ethinylestradiol einnehmen, treten Exantheme gehäuft auf.

Das Wechselwirkungsprofil von Tipranavir/Ritonavir ist komplex, da die Kombination Enzyme und Transporter teils hemmt und teils induziert. Im Steady State gilt:

• Hemmung: CYP3A4 und CYP2D6
• Induktion: CYP1A2, CYP2C19 und P-Glykoprotein

Dadurch können die Plasmaspiegel zahlreicher Begleitmedikamente steigen oder sinken. Klinisch besonders wichtig sind:

• andere Proteasehemmer (z.B. Lopinavir, Saquinavir, Amprenavir): deutlich verminderte Plasmaspiegel, die Kombination wird nicht empfohlen
• Etravirin: keine gleichzeitige Anwendung
• CYP3A- oder P-gp-Induktoren: verminderte Tipranavir-Spiegel

Tipranavir ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile
• mittelgradiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B oder C)
• gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin oder Johanniskraut
• gleichzeitiger Anwendung von Arzneistoffen, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und deren erhöhte Plasmaspiegel lebensbedrohlich sein können, z.B. Amiodaron, Terfenadin, Dihydroergotamin, Pimozid, orales Midazolam, Simvastatin oder Lovastatin
• gleichzeitiger Anwendung stark CYP2D6-abhängiger Arzneistoffe, z.B. Flecainid, Propafenon oder Metoprolol bei Herzinsuffizienz

Aptivus^® ist seit dem 25. Oktober 2005 in der EU zugelassen. Zulassungsinhaber ist die Boehringer Ingelheim International GmbH.^[5] In den USA erhielt Tipranavir im Juni 2005 eine beschleunigte Zulassung durch die FDA.