Hereditäre ATTR-Amyloidose

Es sind mehr als 140 verschiedene amyloidogene Mutationen bekannt, die sich unterschiedlich manifestieren. Die häufigste Mutation ist Val30Met (V30M). Weitere relevante Mutationen sind Thr60Ala (T60A) und Val122Ile (V122I). Letztere kommt bei bis zu 4 % der afroamerikanischen Bevölkerung vor und ist mit einer spät auftretenden kardialen Amyloidose assoziiert.

Die klinische Symptomatik wird durch die fortschreitende Ablagerung des abnormen Transthyretins in Nervensystem, Herz, Nieren, Augen, Sehnen und/oder Bändern geprägt. Bei primärem Befall des Nervensystems wird diese Erkrankung auch als Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie (ATTR-PN) gelabelt, bei hauptsächlichem Befall des Herzens als Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM). Diese ältere symptomatische Einteilung ignoriert jedoch die Tatsache, dass sich die meisten TTR-Mutationen sowohl im Nervengewebe als auch in der Herzmuskulatur ablagern.

Zu den möglichen Symptomen zählen:

• Allgemeinsymptome (Gewichtsverlust, Nausea, Fatigue, Schlafstörungen)
• periphere sensomotorische Neuropathie: initial der unteren Extremität, später auch der oberen Extremität
• autonome Neuropathie: Störung der Darmmotorik (Diarrhö, Gewichtsverlust), orthostatische Hypotonie, Impotenz, Störung der Blasenmotorik
• Herzinsuffizienz (Restriktive Kardiomyopathie)
  • Dyspnoe
  • Arrhythmie (Palpitationen, Vorhofflimmern)
  • Angina pectoris
  • Synkopen, Plötzlicher Herztod
  • Ödeme
• Sehstörungen: Glaskörpertrübungen
• Nierenfunktionsstörungen
• Schilddrüsenfunktionsstörungen

Der Onset der Symptome ist bei nicht verwandten Merkmalsträgern interindividuell sehr unterschiedlich. Die Erkrankung kann sich bereits in einem Alter von 20 Jahren manifestieren, in einigen Fällen aber erst im Senium. Die Korrelation zwischen Mutation und Symptomatik ist generell gering. Innerhalb einer Familie ist der Verlauf und die klinische Symptomatik jedoch relativ konsistent.

Die TTR-Mutationen können molekulargenetisch durch einen Gentest nachgewiesen werden. Aufgrund der relativ spät einsetzenden und uncharakteristischen Symptomatik wird dieser Diagnosepfad jedoch selten direkt beschritten. Maßnahmen, die zur Diagnose führen können sind:

• Familienanamnese
• Neurologische Untersuchung
• Labor (Troponin, BNP, NT-proBNP)
• EKG (Niedervoltage trotz linksventrikulärer Wandverdickung)
• Bildgebung:
  • MRT
  • CT
  • Tc-99m-DPD-Szintigraphie: Darstellung der Amyloidverteilung
• Biopsie und Immunhistochemie

Die durchschnittliche Zeit bis zur Diagnosestellung beträgt 4 Jahre.

Medikamentöse Therapie

Medikamentöse Therapieansätze sind:

• TTR-Stabilisatoren (z.B. Diflunisal, Tafamidis, Tafamidis-Meglumin): Thyroxinmimetische Moleküle, die Transthyretin-Tetramere stabilisieren, sodass die Dissoziation in ein Monomer mit anschließender Fehlfaltung und Fibrillenaggregation verhindert wird.
• Patisiran, Vutrisiran (siRNAs) und Inotersen bzw. Eplontersen (Antisense-Oligonukleotide): Suppression der TTR-Produktion

Darüber hinaus werden verschiedene Arzneistoffe supportiv zur Linderung der Symptomatik eingesetzt.

Chirurgische Therapie

Eine orthotope Lebertransplantation entfernt den Hauptproduktionsort des veränderten Transthyretins, kann die Krankheitsprogression verlangsamen und das Überleben verbessern.

Eine bereits vorhandene sensorimotorische Neuropathie ist irreversibel. Bei älteren Patienten mit familiärer Amyloidkardiomyopathie oder fortgeschrittener Polyneuropathie kommt es oft trotz erfolgreicher Lebertransplantation zur einer Progression der Erkrankung. Diese entsteht meist durch Akkumulation von Wildtyp-Transthyretin in den Ablagerungen, die v.a. aus mutiertem TTR bestehen. Bei Kardiomyopathie kann auch eine Herztransplantation erwogen werden.

Die Überlebenszeit nach Diagnose einer ATTR-Amyloidose beträgt unbehandelt 5-15 Jahre.