Inotersen

Inotersen ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das beim Menschen die Produktion von Transthyretin (TTR) hemmt. Der Wirkstoff bindet selektiv an die mRNA des Transthyretins und blockiert dadurch die Translation des abhängigen Proteins. Dadurch wird sowohl die Biosynthese von mutiertem als auch von normalem Wildtyp-Transthyretin unterbrochen. Durch die verringerte Bildung des mutierten Proteins wird dessen Ablagerung in den Geweben verhindert und das weitere Fortschreiten der Amyloidose verzögert.

Nach subkutaner Gabe wird Inotersen rasch resorbiert, die maximale Plasmakonzentration wird nach etwa 2 bis 4 Stunden erreicht. Der Wirkstoff wird zu über 94 % an Plasmaproteine gebunden und verteilt sich mit einem Verteilungsvolumen von rund 293 l ausgeprägt in das Gewebe. Inotersen ist kein Substrat des CYP450-Systems, sondern wird gewebeständig durch Endo- und Exonukleasen zu inaktiven, kürzeren Oligonukleotiden abgebaut. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal, die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa einen Monat.

• Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose (ATTRm-Amyloidose) bei erwachsenen Patienten mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2

Inotersen liegt als Injektionslösung zur subkutanen Injektion vor.

Die empfohlene Dosis beträgt 284 mg Inotersen pro Woche.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Folgende Nebenwirkungen treten häufig (≥ 1/100, < 1/10) oder sehr häufig (≥ 1/10) auf:

• Blut: Thrombozytopenie, Eosinophilie, Anämie
• Stoffwechsel: Inappetenz
• Nervensystem: Kopfschmerz
• Herz-Kreislauf-System: Orthostase-Syndrom, Hypotonie, Hämatome
• Haut: Exanthem, Pruritus
• Gastrointestinaltrakt: Nausea, Erbrechen
• Niere: Glomerulonephritis, Proteinurie, Nierenversagen, akute Nierenschädigung, eingeschränkte Nierenfunktion
• Allgemein: Fieber, Schüttelfrost, peripheres Ödem, Grippesymptome, Lokalreaktionen und/oder Verfärbungen an der Injektionsstelle
• Labor: Erhöhte Transaminasen

Aufgrund des spezifischen Wirkmechanismus kann ein Vitamin-A-Mangel auftreten, weshalb Patienten während der Behandlung Vitamin A substituieren sollten.

Wegen des Risikos einer schweren, potenziell lebensbedrohlichen Thrombozytopenie und einer Glomerulonephritis müssen unter Therapie regelmäßige Kontrollen erfolgen:

• Thrombozytenzahl alle 2 Wochen während der gesamten Behandlungsdauer (und bis 8 Wochen nach Therapieende)
• Protein-Kreatinin-Quotient im Urin und eGFR mindestens alle 3 Monate.

Je nach Thrombozytenwert ist eine Dosisanpassung oder ein Therapieabbruch erforderlich.

Wechselwirkungen können mit folgenden Wirkstoffen auftreten:

• Thrombozytenaggregationshemmer
• Arzneimittel, welche die Thrombozytenzahl senken können, z.B. ASS, Clopidogrel, Warfarin, Heparin, niedermolekulare Heparine, NOAKs (Rivaroxaban, Apixaban), Thrombinhemmer (Dabigatran)
• Arzneimittel, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen oder nephrotoxisch sind, z.B. Sulfonamide, Aldosteronantagonisten, Anilide, natürliche Opiumalkaloide und andere Opioide

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff
• Thrombozytenzahl < 100 x 10⁹/l vor der Behandlung
• Protein-Kreatinin-Quotient im Urin (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) vor der Behandlung
• eGFR < 45 ml/min/1,73m²
• Schwere Leberfunktionsstörung

In den USA wurde Inotersen im Oktober 2018 von der FDA zugelassen. Die Zulassung in der Europäischen Union durch die EMA erfolgte bereits im Juli 2018. Hersteller ist Akcea Therapeutics.

Aus wirtschaftlichen Gründen wird der Vertrieb zum 1. Dezember 2026 eingestellt. Bestandspatienten und neue Patienten könne auf Alternativpräparate umgestellt werden.^[1] Mit Eplontersen steht ein direkter Nachfolgewirkstoff zur Verfügung; daneben sind Patisiran und Vutrisiran als weitere TTR-senkende Therapieoptionen etabliert.

Inotersen ist als Orphan Drug zugelassen. Gemäß § 35a Abs. 1 Satz 11 SGB V galt der Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt (Nutzenbewertung von 2018).

Die Jahrestherapiekosten für eine Behandlung mit Inotersen lagen zum Zeitpunkt der Erstbewertung 2018 aufgerundet zwischen 338.055 € und 676.090 €.^[2]