Tafamidis-Meglumin

Tafamidis-Meglumin ist ein Arzneistoff, der als spezifischer Transthyretin-Stabilisator zur Behandlung der Transthyretin-Amyloidose mit symptomatischer Polyneuropathie (ATTR-PN) eingesetzt wird.

Tafamidis trägt als Grundstruktur ein 1,3-Benzoxazol-System, das mit einer Carboxylgruppe und einem Para-Dichlorphenyl substituiert ist. Das Gegenion Meglumin ist eine Kurzschreibweise für N-Methyl-D-Glucamin – ein Sorbitol-Molekül, dessen terminale Alkoholgruppe durch eine Methylaminofunktion ersetzt ist. Es wird oft als organischer Salzbildner verwendet.

Die Summenformel von Tafamidis-Meglumin lautet C₂₁H₂₄Cl₂N₂O₈; das Molekülgewicht beträgt 503,3 g/mol.^[1][2]

Die TTR-FAP ist eine degenerative Neuropathie, die sich durch sensorische, motorische und autonome Ausfälle bemerkbar macht. Ein wichtiger Pathomechanismus der TTR-Amyloidpolyneuropathie ist die Spaltung des Transthyretin-Tetramers in Monomere. Die Monomere werden partiell denaturiert, wodurch fehlerhaft gefaltete Zwischenprodukte entstehen, die amyloidogen sind. Tafamidis bindet an die beiden Thyroxin-Bindungsstellen der nativen tetrameren Transthyretin-Form und verhindert deren Aufspaltung in Monomere. Dadurch wird der Krankheitsverlauf verzögert.^[3]

Die maximale Plasmakonzentration von Tafimidis-Meglumin wird etwa 2 Stunden nach der oralen Gabe erreicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt nahezu 100 %. Die Substanz wird in der Leber glucuronidiert und überwiegend über die Galle ausgeschieden. 59 % der verabreichten Dosis finden sich in der Fäzes, etwa 22 % werden renal ausgeschieden.^[3]

Tafamidis-Meglumin ist indiziert zur Behandlung der Transthyretin-Amyloidose bei erwachsenen Patienten mit symptomatischer Polyneuropathie im Stadium 1, um die Einschränkung der peripheren neurologischen Funktionsfähigkeit zu verzögern.^[3]

Tafamidis-Meglumin steht in Form von Weichkapseln zur oralen Anwendung zur Verfügung (20 mg mikronisiertes Tafamidis-Meglumin entspricht 12,2 mg Tafamidis).

Die empfohlene Dosierung ist einmal 20 mg täglich.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Bei der Behandlung mit Tafamidis-Meglumin können folgende Nebenwirkungen auftreten:^[3]

• Harnwegsinfekte, Vaginalinfektionen
• Diarrhoe
• Oberbauchschmerzen

Weitere bedeutsame Nebenwirkungen von Tafamidis wurden bei einer Auswertung der FDA bekannt:^[4]

• Schwerhörigkeit, Taubheit
• Hypertonie

• Tafamidis-Meglumin hemmt in vitro BCRP (breast cancer resistance protein) und könnte deshalb die Plasmaspiegel seiner Substrate (z.B. Methotrexat, Rosuvastatin, Imatinib) in klinisch relevante Konzentrationsbereiche ansteigen lassen.
• Tafamidis-Meglumin hemmt in vitro OAT1 und OAT3 (organic anion transporter 1 bzw. 3) und könnte deshalb die Plasmaspiegel ihrer Substrate (z.B. NSAIDs, Bumetanid, Furosemid, Lamivudin, Methotrexat u.a.) in klinisch relevante Konzentrationsbereiche ansteigen lassen.^[3]

• Überempfindlichkeit gegen Tafamidis-Meglumin oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

Im Tierexperiment wurden reproduktionstoxische Wirkungen (z. B. Fehlbildungen des Skeletts) und der Übertritt in die Milch nachgewiesen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis einen Monat nach Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden und dürfen nicht stillen.^[5]

Tafamidis kann die Konzentration des Gesamt-Thyroxins im Serum verringern, ohne dass gleichzeitig eine Veränderung des freien Thyroxins (T4) oder des Thyreotropins (Thyroid Stimulating Hormone, TSH) messbar ist. Dieser Effekt ist wahrscheinlich auf eine reduzierte Bindung von Thyroxin an oder eine Verdrängung von Transthyretin (TTR) zurückzuführen, da Tafamidis mit einer hohen Affinität an den TTR-Thyroxin-Rezeptor bindet. Klinische Befunde, die auf eine Schilddrüsenfunktionsstörung hinweisen, wurden nicht beobachtet.^[6]

Es liegen aktuell (2024) keine Erfahrungen zur Symptomatik einer Überdosierung oder Vergiftung mit Tafamidis vor. Während der klinischen Studien wurden bis zu 480 mg Tafamidis-Meglumin (entsprechend 292,8 mg Tafamidis) verabreicht. Eine primäre Giftentfernung durch Verabreichung von Aktivkohle kann innerhalb einer Stunde nach der Ingestion erfolgen. Die weitere Behandlung erfolgt in jedem Fall symptomatisch. Ein spezifisches Antidot steht bisher (2024) nicht zur Verfügung. Aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften (hohe Plasmaproteinbindung) ist eine sekundäre Giftentfernung durch Hämodialyse nicht effektiv.

Da es sich bei der TTR-FAP um eine seltene Erkrankung handelt, ist die Patientenzahl sehr gering. Die Jahrestherapiekosten pro Patient betragen etwa 197.900 €.^[7]

Der Zusatznutzen der Substanz wird vom G-BA auf der Basis der vom IQWiG gesichteten Studien wie folgt beurteilt:^[8]

• geringer Zusatznutzen

• N07XX08 - Nervensystem - Andere Mittel für das Nervensystem

• Drugbank - Tafamidis, abgerufen am 10.10.2024
• Pharmazeutische Zeitung Arzneistoffe - Tafamidis, abgerufen am 10.10.2024
• Gelbe Liste Wirkstoffe - Tafamidis, abgerufen am 10.10.2024
• PharmaWiki - Tafamidis, abgerufen am 10.10.2024
• PubChem: 24970412
• MeSH: 67547076