Calciferol

Zu den wichtigsten Calciferolen gehören:

Ergocalciferol kommt in Pilzen und Pflanzen vor, Cholecalciferol in nichtpflanzlichen Eukaryoten. Die Stoffwechselwege sind für beide Calciferole vermutlich identisch. Ob die Wirkung jedoch als äquivalent betrachtet werden kann, ist umstritten.^[1]

Außerdem existieren noch weitere Calciferole u.a. Vitamin D₄ (22-Dihydroergocalciferol) und Vitamin D₅ (Sitocalciferol).

Calciferole leiten sich von Sterinen ab und weisen eine polyzyklische Struktur auf. Die Ringe A, C und D des Sterin-Moleküls finden sich auch in den Calciferolen, während der B-Ring zu einer Kette mit konjugierten Doppelbindungen modifiziert ist. Ergocalciferol unterscheidet sich von Cholecalciferol durch eine Doppelbindung zwischen C₂₂ und C₂₃ sowie eine zusätzliche Methylgruppe an C₂₄ in der Seitenkette.

Aufgrund ihrer unpolaren Struktur sind Calciferole lipophil und gehören damit wie die Vitamine A, E und K zur Gruppe der fettlöslichen Vitamine.

Calciferole werden zwar als Vitamin D bezeichnet, sind jedoch keine Vitamine im engeren Sinne, da 80-90 % des Tagesbedarfs durch endogene Synthese und nur 10-20 % über die Nahrung gedeckt wird.

Exogene Zufuhr

Es gibt nur wenige Lebensmittel, meist tierischer Herkunft, die Vitamin D in nennenswerten Mengen enthalten. Calciferole kommen in hoher Konzentration in Fettfischen (z. B. Lachs, Hering, Makrele) vor. Hohe, aber jahreszeitlich schwankende Mengen finden sich auch in Milchprodukten und Eiern. Außerdem ist Margarine häufig mit Vitamin D angereichert.^[2]

Die durchschnittlich nutritiv aufgenommene Menge an Vitamin D beträgt 1-2 µg/d (Kinder) bzw. 2-4 µg/d (Jugendliche und Erwachsene). Bei unzureichender endogener Synthese reicht diese Menge nicht aus, um den Tagesbedarf zu decken.

Nach oraler Aufnahme werden Calciferole v.a. im Duodenum durch Gallensäuren in Mizellen emulgiert und resorbiert, wobei die Resorption allerdings nur langsam und unvollständig erfolgt.

Endogene Synthese

UVB-Strahlung bewirkt in der Haut eine Spaltung des B-Rings des Sterinskeletts von 7-Dehydrocholesterin, dem letzten Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese. Dadurch entsteht Prävitamin D₃, das thermodynamisch instabil ist und spontan zu Cholecalciferol (Vitamin D₃) isomerisiert. Es gelangt anschließend von der Haut in den Kreislauf und ist im Blut an das Vitamin-D-bindende Protein (DBP), auch Transcalciferin genannt, gebunden. Dieses α2-Globulin wird in der Leber synthetisiert.

Cholecalciferol wird primär in der Leber am C₂₅-Atom zu 25-Hydroxycholecalciferol (Calcidiol) hydroxyliert. Diese Reaktion wird durch das Enzym CYP2R1 (Vitamin-D-25-Hydroxylase) katalysiert. Calcidiol ist die vorherrschende zirkulierende Form und Speicherform im Körper. Über 80 % des Calcidiols sind an das Vitamin-D-bindende Globulin gebunden, 0,03 % sind frei, der Rest ist mit Albumin assoziiert. Die Halbwertszeit beträgt 2-3 Wochen, verkürzt sich jedoch bei Abnahme des DBP, z.B. beim nephrotischen Syndrom.

Anschließend wird Calcidiol am C₁-Atom hydroxyliert. Dadurch entsteht die hormonelle aktive Form 1,25-Dihydroxycholecalciferol (Calcitriol). Das katalysierende Enzym ist CYP27B1 (1α-Hydroxylase). Unter physiologischen Bedingungen trägt vor allem die 1α-Hydroxylase der Niere zum zirkulierenden Calcitriol im Blut bei. Das Enzym kommt aber auch in anderen Zellen vor (z.B. Keratinozyten, Monozyten, Makrophagen, Osteoblasten, Prostata-, Dickdarmzellen, Trophoblastzellen), wobei Calcitriol in diesem Fall autokrine bzw. parakrine Funktionen erfüllt. Keratinozyten besitzen außerdem auch eine 25-Hydroxylase.

Speicherung

Gespeichert wird Vitamin D hauptsächlich im Fett- und Muskelgewebe des menschlichen Körpers, geringere Mengen finden sich auch in der Leber. Die Speicherkapazität ist insgesamt relativ groß und trägt zur Vitamin-D-Versorgung im Winter bei.

Calciferole regulieren die Kalziumhomöostase zusammen mit Parathormon (PTH) und Calcitonin. Dabei erhöhen sie den Plasmakalziumspiegel durch:

• vermehrte intestinale Kalziumresorption
• vermehrte renale Kalziumreabsorption
• gesteigerte Kalziummobilisation aus dem Knochen

Neben den erwähnten Hormonwirkungen besitzen Calciferole auch pleiotrope, d.h. autokrine und parakrine Effekte:

• Stimulierung der Differenzierung von Zellen des hämatopoetischen Systems
• Stimulierung der Differenzierung epidermaler Zellen
• Modulation der Aktivität des Immunsystems

Wirkmechanismus

Calcitriol wirkt über den nukleären Vitamin-D-Rezeptor (VDR). Dieser bindet als Heterodimer mit dem Retinoid-X-Rezeptor an DNA-Zielbereiche. Dadurch wird die Expression der Zielgene gesteigert oder vermindert:

• gesteigerte Expression: z.B. 24-Hydroxylase, Calbindin, Osteocalcin, Osteopontin, Vitamin-D-Rezeptor
• verminderte Expression: z.B. 1α-Hydroxylase, PTH, PTHrP, Kollagen I, MYC, Interleukin-2, Calcitonin

Da Vitamin-D-Rezeptoren in den meisten Geweben vorkommen, wirkt Vitamin D vermutlich auf fast alle Zellsysteme und Organe (z.B. Immunzellen, Gehirn, Prostata). Neben den genregulierenden Effekten besitzt Calcitriol auch schnelle Wirkungen wie eine Erhöhung der intrazellulären Kalziumkonzentration und Stimulation von Transportprozessen im Dünndarm. Diese Signaltransduktionsprozesse sind derzeit (2020) jedoch weniger gut charakterisiert.

Die Affinität des VDR ist gegenüber Calcitriol ca. 1.000-mal höher als gegenüber anderen Vitamin-D-Metaboliten. Nur pathologisch erhöhte Calcidiol-Konzentrationen können zur Verdrängung von Calcitriol vom VDR und von den Vitamin-D-Bindungsproteinen führen.

Die laborchemische Bestimmung von Calcidiol gibt Aufschluss über die Versorgung des Körpers mit Vitamin D. Dabei existiert jedoch weder eine einheitliche Testmethode noch ein Konsens zum optimalen Serumspiegel:^[3][4]

• < 30 nmol/l (12 ng/ml): Vitamin-D-Mangel: Rachitis, Osteomalazie, erhöhtes Osteoporose-Risiko
• 30-50 nmol/l (12-20 ng/ml): unzureichender Vitamin-D-Status: erhöhtes Sturz- und Fraktur-Risiko
• > 50 nmol/l (> 20 ng/ml): adäquate Vitamin-D-Versorgung für die Knochengesundheit
• > 75 nmol/l (> 30 ng/ml): ggf. anzustrebender Bereich (pleiotrope Wirkungen)
• > 400 nmol/l (> 160 ng/ml): Überversorgung mit potentiell gesundheitsschädlichen Effekten

Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung gibt folgende Schätzwerte für die angemessene Vitamin-D-Zufuhr bei fehlender endogener Synthese an:^[5]

• Säuglinge bis 12 Monate: 10 µg/d (400 IE/d)
• ab 1. Lebensjahr (incl. Schwangere und Stillende): 20 µg/d (800 IE/d)

UVB-Exposition

Die körpereigene Vitamin-D-Bildung in der Haut durch Sonnenlicht (UVB-Strahlen) ist abhängig von geografischer Lage, Jahres- und Tageszeit, Witterung, Kleidung, Aufenthaltsdauer im Freien sowie dem Hauttyp und auch der Verwendung von Sonnenschutzmitteln, die die körpereigene Produktion vermindern. Entsprechend kann der Beitrag der endogenen Bildung zur Vitamin-D-Versorgung individuell stark schwanken.

In den Sommermonaten ist es möglich, durch die körpereigene Bildung die gewünschte Calcidiol-Serumkonzentration von 50 nmol/l zu erreichen. Im Gegensatz dazu ist die Sonnenbestrahlung in Deutschland in den Monaten von Oktober bis März nicht ausreichend. Die Körperspeicher tragen dann zur Vitamin-D-Versorgung im Winter bei.

Ethnische Unterschiede

In amerikanischen Studien hatten Afroamerikaner niedrigere Vitamin D-Spiegel als Weiße, was aufgrund der dunklen Hautfarbe auch plausibel erschien. Ihre Knochendichte war allerdings höher. Als Ursache hierfür wurde eine niedrigere Konzentration an Vitamin-D-bindendem Protein festgestellt, das heißt der wirksame Anteil an Vitamin D war nicht vermindert.^[6]. Dies muss bei der Bewertung von Vitamin D-Messungen berücksichtigt werden.

Vitamin-D-Mangel

Ursachen eines Vitamin-D-Mangels bzw. eines gestörten Vitamin-D-Stoffwechels sind z.B.:

• mangelnde Sonneneinstrahlung
• Niereninsuffizienz
• Malabsorption (z.B. Zöliakie, Mukoviszidose, Morbus Crohn)
• Einnahme von Barbituraten, Phenytoin, Rifampicin, Isoniazid, Ketoconazol
• nephrotisches Syndrom
• Lebererkrankungen
• selten genetische Erkrankungen (Vitamin-D-25-Hydroxylase-Mangel, Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ 1 und Typ 2)
• Hypoparathyreoidismus

Besonders prädisponiert sind:

• Menschen, die sich kaum oder gar nicht im Freien aufhalten (z.B. chronisch kranke, pflegebedürftige Menschen)
• Menschen im hohen Alter (weniger Sonnenexposition, unzureichende Ernährung)
• Säuglinge (verminderte direkte Sonnenexposition, Muttermilch enthält nur wenig Vitamin D)
• Menschen, die aus religiösen oder kulturellen Gründen gänzlich bedeckt nach draußen gehen
• Menschen mit dunkler Hautfarbe (hoher Melaningehalt)
• Frauen in der Schwangerschaft oder Stillzeit (höherer Bedarf)

Unabhängig von der Ursache sind die Zeichen des Vitamin-D-Mangels meist Folge der mangelnden intestinalen Kalziumresorption. Während ein kurzzeitiger oder leichter Vitamin-D-Mangel meist asymptomatisch verläuft, führt ein chronischer Mangel zu Hypokalzämie, sekundärem Hyperparathyreoidismus, Rachitis bzw. Osteomalazie und proximaler Myopathie. Ein Vitamin-D-Mangel erhöht das Risiko einer Osteoporose und die Gesamtmortalität, u.a. aufgrund eines höheren Sturzrisikos. Selten entsteht eine hypokalzämische Tetanie mit Hypästhesien, Parästhesien und Krampfanfällen.

Des Weiteren soll eine Vitamin-D-Supplementation bzw. ein guter Vitamin-D-Status mit einer Vielzahl an positiven präventiven Effekten einhergehen (z.B. Krebskrankheiten, Diabetes mellitus). Für die meisten Krankheiten kann jedoch kein Zusammenhang festgestellt werden oder die Evidenzlage ist unzureichend. Für das kolorektale Karzinom und für kardiovaskuläre Erkrankungen ist eine Risikosenkung durch Vitamin-D-Supplementation bzw. mit steigenden Calcidiol-Serumkonzentrationen denkbar.^[7]

Hypervitaminose D

Eine Hypervitaminose D durch Fehlernährung oder UVB-Strahlung ist nicht bekannt, kann aber bei Überdosierung von Vitamin-D-Präparaten vorkommen. Eine Hypervitaminose liegt bei Calcidiol-Serumwerten > 400 nmol/l vor. Intoxikationen bei Erwachsenen treten vermutlich erst bei dauerhafter Einnahme von > 4.000 IE/d (100 µg/d) auf. Im ersten Lebensjahr beträgt die tolerierbare Tageshöchstmenge 1.000 IE/d (25 µg/d), bis zum 10. Lebensjahr 2.000 IE/d (50 µg/d).

Als Folge der Intoxikation kommt es zur Stimulation der Osteoklasten mit Knochenentkalkung bzw. Kalziummobilisierung aus dem Knochen, Hyperkalzämie und Osteoporose. Das freigesetzte Kalzium muss renal ausgeschieden werden und kann zur Ausfällung von Kalziumphosphat und zur Nephrokalzinose führen. Kalzifizierungen sind auch in anderen Organen möglich (Blutgefäße, Herz, Lunge, Knochen)

Die Symptomatik der Hypervitaminose D beginnt unspezifisch mit Polyurie, Polydipsie, Übelkeit mit Erbrechen, Appetitlosigkeit und Obstipation. Im Labor findet sich eine Hyperkalziämie, Hyperkalzurie und Hypophosphatämie mit supprimiertem Parathormon.

Bei Vergiftungserscheinungen muss das Vitaminpräparat sofort abgesetzt werden, gegebenenfalls begleitet von einer kalziumarmen Kost sowie einer Gabe von Glukokortikoiden als Calciferol-Antagonist.

Pharmakologie

Es existiert eine Vielzahl an Vitamin-D-haltigen Arzneistoffen, z.B.:

• Cholecalciferol (z.B. Dekristol^®, Cefavit^®, Vigantol^®, Vitamin D-Sandoz)
• Calcidiol (Dedrogyl^®)
• Calcitriol (Decostriol^®, Osteotriol^®, Renatroil^®, Rocaltrol^®)
• Alfacalcidol bzw. 1-Hydroxycholecalciferol (Bondiol^®, Tevacidol^®)
• Doxercalciferol bzw. 1-Hydroxyergocalciferol (Hectorol^®)
• Paricalcitol (z.B. Zemblar^®)
• Dihydrotachysterol (A.T. 10^®)
• Calcipotriol (Enstilar^®, Psorcutan^®): topisch bei Psoriasis und Alopecia areata
• Tacalcitol bzw. 1,24-Dihydroxycholecalciferol: topisch bei Psoriasis

Cholecalciferol und Calcidiol setzen eine intakte endogene Umwandlung in Calcitriol voraus.

• Hochdosierte Nahrungsergänzungsmittel mit Vitamin D können langfristig die Gesundheit beeinträchtigen. BfR Stellungnahme 065/2023, 07.12.2023, abgerufen am 08.12.2023