Selumetinib

Selumetinib weist eine Benzimidazol-Grundstruktur auf, an die ein Anilin und ein Amid gebunden sind. Die Verbindung ist leicht basisch und hydrophob.

Die Summenformel lautet C₁₇H₁₅BrClFN₄O₃; das Molekulargewicht beträgt 457,7 g/mol^[2].

Selumetinib hemmt die MAP-Kinasen MEK1 und MEK2, die ein wichtiger Teil des Ras/Raf/MAPK-Signalwegs sind. Eine Mutation des Protoonkogens BRAF kann zu einer Entgleisung dieses Signalwegs und so zu einer überaktiven nachgeschalteten Signalübertragung durch MAP-Kinasen führen. Sie phosphorylieren die Proteinkinase ERK, wodurch verschiedene Transkriptionsfaktoren aktiviert werden, was die Proliferation von Tumorzellen angeregt.

Durch die selektive Bindung des Wirkstoffs an MEK1 und MEK2 wird diese Kaskade unterbrochen und das unkontrollierte Zellwachstum gehemmt.^[3][1]

Die Bioverfügbarkeit beträgt 62%. Erfolgt die Einnahme zu einer fetthaltigen Mahlzeit, verringert sich die Spitzenkonzentration des Wirkstoffs im Blut um bis zu 62%. Der Wirkstoff wird mit einem Verteilungsvolumen von 78 bis 171 Litern mäßig stark im Gewebe verteilt. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt rund 6,2 Stunden.^[4]

• symptomatische, inoperable plexiforme Neurofibrome bei Neurofibromatose Typ 1

Selumetinib ist als Hartkapsel erhältlich.

Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg/m² Körperoberfläche alle 12 Stunden. Die maximale Einzeldosis beträgt 50 mg. Die Einnahme erfolgt nüchtern.

Die Behandlung erfolgt so lange, wie ein klinischer Nutzen beobachtet werden kann oder bis inakzeptable Nebenwirkungen auftreten. Bei einer Einschränkung der Leberfunktion muss die Dosis reduziert werden.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Häufige Nebenwirkungen unter der Therapie mit Selumetinib sind:

• Gastrointestinaltrakt: Nausea, Diarrhö, Abdominalschmerz, Stomatitis
• Bewegungsapparat: muskuloskelettaler Schmerz
• Haut: akneiformes Exanthem, Paronychie, Pruritus
• Allgemein: Fieber, Fatigue
• Labor: erhöhte Creatinkinase

Darüber hinaus kann es unter der Therapie zu einer Herzinsuffizienz sowie zu Visusminderungen durch Netzhautablösung oder Zentralvenenverschluss kommen. Aus diesem Grund werden regelmäßige Kontrollen beim Augenarzt empfohlen. Eine Anwendung während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Die Verstoffwechselung von Selumetinib erfolgt über CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 und CYP3A5 sowie durch UGT1A1 und UGT1A3. Induktoren und Inhibitoren dieser Enzyme (z.B. Fluconazol) können den Plasmaspiegel und damit die Toxizität oder Wirksamkeit des Arzneistoffs beeinflussen.

Da die Hartkapsel 32 mg Vitamin E als Hilfsstoff enthält, sollte der Patient keine zusätzlichen Präparate mit Vitamin E einnehmen. Steigen die Spiegel an Vitamin E zu hoch an, kann dies zu Störungen der Blutgerinnung und zu Interaktionen mit Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmern führen.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Leberinsuffizienz

Im August 2018 gaben die Hersteller AstraZeneca und MSD bekannt, dass die EMA Selumetinib einen Orphan-Status erteilt hat.

Der potenzielle Nutzen und die Sicherheit von Selumetinib wurden der Phase 3 SPRINT-Studie bei pädiatrischen Patienten mit inoperablen NF1-bezogenen plexiformen Neurofibromen untersucht.

Der Wirkstoff wurde im April 2020 von der FDA zugelassen. Eine Zulassung durch die EMA erfolgt im Juni 2021.