Genom

Der Begriff "Genom" wurde 1920 von dem deutschen Botaniker Hans Winkler eingeführt, als Zusammenziehung aus "Gen" und "Chromosom". Ursprünglich bezeichnete er den haploiden Chromosomensatz einer Art. Mit der Entwicklung der DNA-Sequenzierung verschob sich die Bedeutung hin zur vollständigen Nukleotidsequenz. Die Wissenschaft, die Genome in ihrer Gesamtheit untersucht, heißt Genomik.

Vom Genom abzugrenzen sind folgende verwandte Begriffe:

• Exom: Gesamtheit aller Exons eines Genoms
• Transkriptom: Gesamtheit der zu einem Zeitpunkt transkribierten RNA-Moleküle einer Zelle
• Proteom: Gesamtheit der exprimierten Proteine
• Epigenom: Gesamtheit der epigenetischen Modifikationen, z.B. DNA-Methylierung und Histonmodifikationen

Das Genom ist in nahezu allen kernhaltigen Körperzellen identisch, während Transkriptom, Proteom und Epigenom zell- und zeitspezifisch variieren.

Das Kerngenom der Eukaryoten ist auf mehrere lineare Chromosomen verteilt und liegt als Chromatin im Zellkern vor. Diploide Organismen wie der Mensch besitzen in ihren normalen Körperzellen zwei Genomkopien (2n), eine mütterlicher und eine väterlicher Herkunft. Keimzellen enthalten nur eine Kopie (1n). Neben kodierenden Abschnitten enthält das eukaryotische Genom große Anteile an Introns, regulatorischen Sequenzen, Pseudogenen, Genen für nicht-kodierende RNA und repetitiven Sequenzen wie Transposons.

Zusätzlich besitzen Eukaryoten ein extrachromosomales Genom in Mitochondrien.

Das Genom von Bakterien und Archaeen besteht in der Regel aus einem ringförmigen Chromosom, das frei im Zytoplasma als Nukleoid vorliegt. Einige Bakterien, etwa Vibrio cholerae, besitzen mehrere Chromosomen. Prokaryotische Genome sind kompakt, mit wenigen nicht-kodierenden Abschnitten und meist ohne Introns. Plasmide tragen häufig Gene für Antibiotikaresistenzen oder Virulenzfaktoren und können über horizontalen Gentransfer weitergegeben werden.

Virusgenome zeigen die größte strukturelle Vielfalt. Sie bestehen entweder aus DNA oder RNA, die einzel- oder doppelsträngig, linear oder zirkulär sowie ungeteilt oder segmentiert vorliegen kann. Ein Beispiel für ein segmentiertes Genom ist das der Influenzaviren mit acht RNA-Segmenten. Diese Eigenschaften bilden die Grundlage der Baltimore-Klassifikation.

Die Genomgröße wird in Basenpaaren (bp) angegeben. Sie korreliert nur eingeschränkt mit der Komplexität eines Organismus, da vor allem der Anteil nicht-kodierender und repetitiver DNA stark variiert. Dieses Phänomen wird als C-Wert-Paradoxon bezeichnet.

Das haploide menschliche Kerngenom umfasst rund 3,1 Milliarden Basenpaare, verteilt auf 22 Autosomen und ein Gonosom (X oder Y). Die erste vollständige, lückenlose Sequenz (T2T-CHM13) wurde 2022 veröffentlicht. Sie umfasst 3,055 Milliarden Basenpaare und schließt erstmals Zentromere und die kurzen Arme der akrozentrischen Chromosomen ein. Das Y-Chromosom war darin noch nicht enthalten.^[1]

Die Zahl der proteinkodierenden Gene liegt nach aktuellem Stand bei knapp unter 20.000. Die Zahl der Gene für nicht-kodierende RNA ist deutlich gestiegen, ihre Funktion aber größtenteils ungeklärt.^[2] Nur etwa 1–2 % des Genoms kodieren für Proteine. Rund die Hälfte besteht aus repetitiven Sequenzen, davon der größte Teil aus Transposon-abgeleiteten Elementen.^[3]

Die menschliche mitochondriale DNA (mtDNA) ist ein ringförmiges, doppelsträngiges Molekül mit 16.569 bp. Sie kodiert 37 Gene: 13 Proteine der Atmungskette, 22 tRNAs und 2 rRNAs.^[4] Pro Zelle liegen je nach Gewebe mehrere hundert bis tausend Kopien vor. Mutationen der mtDNA verursachen Mitochondriopathien, die maternal vererbt werden und durch Heteroplasmie eine variable Ausprägung zeigen.

Die Standardreferenz GRCh38 ist ein Mosaik aus den Sequenzen weniger Personen und bildet die genetische Diversität der Menschheit nur unvollständig ab. Das Human Pangenome Reference Consortium veröffentlichte 2023 einen ersten Pangenom-Entwurf aus 47 genetisch diversen Individuen. Er ergänzt gegenüber GRCh38 119 Millionen Basenpaare polymorpher Sequenz und verbessert die Erkennung von Strukturvarianten deutlich.^[5]

Veränderungen des Genoms reichen von Einzelnukleotidvarianten über Insertionen und Deletionen bis zu Strukturvarianten und Chromosomenaberrationen. Sie sind Grundlage monogener Erkrankungen, beeinflussen das Risiko für multifaktorielle Erkrankungen und treten als somatische Mutationen in Tumoren auf.

Zur genomweiten Diagnostik stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung:

• Chromosomenanalyse und Array-CGH zur Erfassung größerer Kopienzahlveränderungen
• Exomsequenzierung zur Analyse der proteinkodierenden Bereiche
• Genomsequenzierung zur Erfassung nahezu aller Variantentypen einschließlich nicht-kodierender Regionen

In der Onkologie ermöglicht die Sequenzierung des Tumorgenoms eine zielgerichtete Therapie und ist Teil der Präzisionsmedizin. Genomdaten werden außerdem in der Pharmakogenetik zur Vorhersage von Arzneimittelwirkungen genutzt.

In Deutschland erprobt ein Modellvorhaben nach § 64e SGB V über mindestens fünf Jahre die Genomsequenzierung bei seltenen und onkologischen Erkrankungen als Kassenleistung. Klinische und genomische Daten werden dabei in einer gemeinsamen Dateninfrastruktur zusammengeführt.^[6]